《中国肿瘤整合诊疗指南——脑转移瘤》（2023）要点

 

【摘要】  脑转移瘤是最常见的颅内恶性肿瘤，其严重危害肿瘤患者的预后、生活质量等。中国抗癌协会神经肿瘤委员会将从流行病学、影像诊断、病理诊断、外科治疗、放射治疗、药物治疗、中医治疗、随访监测等多方面进行综述，就脑转移瘤全程管理中的热点问题提出中国指南推荐。发布《中国肿瘤整合诊疗指南》，体现了肿瘤治疗从多学科诊疗（MDT）到整合医学（HIM）的理念。

 

20%–40%的恶性肿瘤发展过程中会出现脑转移。随着影像技术的不断进步及恶性肿瘤患者生存期延长，脑转移瘤（BM）发生率较之前有所上升。但由于继发恶性肿瘤登记记录不完整，国内外均无BM发病率的准确数据报道。

1  脑转移瘤的筛查和诊断

1.1  临床表现

BM与颅内原发肿瘤的临床表现有一定的相似性，主要与肿瘤累及部位有关，主要包括颅内压增高及特异的局限性症状和体征，如精神症状、癫痫发作、感觉障碍、运动障碍、失语症、视力下降、视野缺损等。小脑转移瘤的临床表现有较大差异，如眼球震颤、协调障碍、肌张力减低、行走困难及步态不稳等。软脑膜转移既往多以剧烈头痛为主要表现，为全头胀痛或跳痛，部分患者同时伴恶心、呕吐、复视及视物模糊，少数出现失明及颅神经麻痹，眼底可出现视乳头水肿，甚至出血，也有类似脑膜炎表现，如脑膜刺激征、颈强直等，严重者可出现意识障碍，但肢体活动障碍少见。近年来，随着全身药物治疗的不断进展，出现典型脑膜刺激征的患者越来越少，临床表现多为头晕。

1.2  影像诊断

1.2.1  影像检查方法的选择

在无禁忌证前提下，推荐磁共振成像（MRI）作为确诊或除外BM的首选影像检查方法，包括平扫T1WI、T2WI/液体衰减反转回复（FLAIR）序列与增强T1WI或T1WI/FLAIR序列。当临床怀疑脑膜转移时，重点观察平扫T2WI/FLAIR序正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）及PET/MRI受脑组织普遍¹⁸氟–氟代脱氧葡萄糖（¹⁸F-FDG）高摄取影响。不作为常规推荐，但对明确手术指征，治疗后疗效评价及确定原发灶有一定的价值。

1.2.2   BM的MRI特征

1.2.2.1  脑实质转移约80%的BM发生于大脑半球，15%发生于小脑半球，5%累及脑干。典型脑实质转移瘤影像学多表现为圆形或类圆形，边界清楚，大小不一，平扫T1WI多为稍低信号或等信号。转移瘤伴随的脑水肿常是引起临床症状的主要原因。

1.2.2.2  脑膜转移脑膜转移据受累部位不同分为硬脑膜转移及柔脑膜转移，以柔脑膜转移最为常见，后者包括软脑膜及蛛网膜转移、蛛网膜下腔转移及脑室转移。

1.3  病理诊断

1.3.1   BM常见病理类型  BM最常见是肺腺癌、乳腺癌和黑色素瘤，肾细胞癌和结直肠癌的BM呈上升趋势。

1.3.2   BM大体及镜下表现  在脑实质内形成圆形或融合成界限清楚的灰褐包块。镜下转移瘤的组织形态和原发部位相似，但可出现低级别向高级别转化，或肺非小细胞癌向小细胞癌转化。

1.3.3  肺癌脑转移

1.3.3.1  组织学及免疫组化  免疫组化CK7、TTF-1和Napsin-A辅助诊断及鉴别，推荐检测。部分病例表达TTF-1，推荐检测。

1.3.3.2  分子病理学特点  肺癌脑转移分子检测推荐KRAS、EGFR、ROS1、NTRK、ALK、RET、MET、BRAF、TMB和PD-L1等。

1.3.4  乳腺癌脑转移

1.3.4.1  组织学及免疫组化

1.3.4.2  分子病理学特点

1.3.5  结直肠癌脑转移

1.3.5.1  组织学及免疫组化

1.3.5.2  分子病理学特点

1.3.6  肾细胞癌脑转移

1.3.6.1  组织学及免疫组化

1.3.6.2  分子病理学特点

1.3.7  黑色素瘤脑转移

1.3.7.1  组织学及免疫组化

1.3.7.2  分子病理学特点

1.3.8  各种病理类型脑转移推荐进行的分子检测

1.3.9  脑脊液液体活检  腰椎穿刺检测脑脊液是确诊脑膜转移的金标准，对临床症状、体征和（或）影像学表现高度怀疑脑膜转移的患者推荐行脑脊液活检。

1.4  神经功能评估

BM患者神经功能评估应贯穿整个诊疗过程，2017年由欧美神经肿瘤专家提出的神经评估量表（NANO）通过步态、肌力、共济失调、感觉功能、视野、面部力量、语言、意识状态、日常表现9个方面的问卷评估了神经肿瘤患者的神经功能，建议使用。

2  脑转移瘤的治疗

2.1   BM诊疗流程图

2.2  外科治疗

2.2.1  手术治疗目的  手术治疗的目的为：（1）切除转移瘤，迅速缓解颅内高压症状，解除对周围脑组织的压迫；（2）获得肿瘤组织标本，明确病理和分子病理诊断；（3）切除全部肿瘤，提高局部控制率。

2.2.2  手术适应证

肿瘤活检适应证：

肿瘤切除适应证：（1）单发BM：肿瘤位于大脑半球脑叶内或小脑半球内可手术切除部位，有明显脑移位和颅内压增高症状；（2）多发性BM（≤3个病灶）：肿瘤位于手术可切除部位，有明显脑移位和颅内压增高症状，病灶相对集中可通过一个或两个骨窗切除；（3）多发性BM（>3个病灶）：有明显颅内压增高症状，引起颅内压增高的责任病灶

2.2.3  手术禁忌证

A.有癌症病史，原发癌为小细胞肺癌、绒癌、生殖细胞肿瘤和淋巴瘤等对放疗或内科治疗敏感者（有严重颅内压增高症状、容易脑疝者除外）；

B.肿瘤位于丘脑、基底节、脑干等手术不可到达部位（肿瘤活检者除外）；

C.患者年龄>70岁，有严重基础疾病，一般情况差，KPS评分<70分。

2.2.4  术前评估

2.2.5  术前准备

2.2.7  术后处理

2.2.7.1  一般观察处理

2.2.7.2  脑水肿的处理

2.2.8  术后辅助治疗

2.3  放疗

2.3.1  颅内寡转移瘤  颅内寡转移瘤既往定义为1–4个BM，目前，多项研究结果表明，在总体积有限情况下，BM数目可能不是影响预后的主要因素，4个以上BM应用立体定向放疗（SRT）亦可取得良好局部控制及生存结果，因此目前颅内寡转移瘤定义为可通过SRT代替全脑放疗（WBRT）治疗，并取得相当甚至更好疗效，且能保护认知功能的转移瘤病灶。

2.3.1.1   SRT的靶区确定

2.3.1.2   SRT的放疗技术

2.3.1.3   SRT的剂量分割方式

2.3.2  多发BM

2.3.3  脑膜转移瘤  脑膜转移瘤治疗难度大，预后极差，且常伴随脑实质转移。对临床怀疑脑膜转移的患者，均推荐行脑脊液细胞学检测。放疗为脑膜转移瘤重要的局部治疗手段，但需配合系统性药物治疗及鞘内注射化疗，必要时配合外科行脑脊液腹腔分流等降低颅内压手段。

2.3.4  放疗整合药物治疗

A.放疗整合化疗：  化疗目前还未成为BM的主要治疗手段。

B.放疗整合靶向治疗：  驱动基因阳性的非小细胞肺癌脑转移患者应用靶向药物联合放疗可能提高颅内无进展生存，且早期放疗相对于靶向药物服用进展后放疗可能颅内获益更显著，但总生存是否获益暂无证据。

C.放疗整合免疫治疗：  大分割放疗产生的远隔效应为放疗整合免疫治疗提供了理论基础。

2.4  药物治疗

2.4.1  药物治疗原则  药物选择主要取决于肿瘤组织学类型和分子学特征，与转移瘤所在部位无关。除传统化疗外，可选择烷化剂替莫唑胺和抗血管生成药物贝伐珠单抗。

2.4.2  肺癌脑转移的药物治疗

A.对无驱动基因突变的非小细胞肺癌患者，伴无症状或轻微症状脑转移，应单独采用一线免疫检查点抑制剂（PD-L1表达≥50%），或化疗整合免疫检查点抑制剂（PD-L1表达<50%）治疗。

B.对于驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者，例如具有EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK、NRG1突变以及MET第14号外显子跳读，应选用相应的TKI治疗。

C.广泛期小细胞肺癌患者的标准治疗是铂类和依托泊苷整合化疗为基础的方案，在此基础上可加用免疫检查点抑制剂，可尝试应用于脑转移患者。

2.4.3  乳腺癌脑转移的药物治疗

A.对HER2阴性乳腺癌脑转移患者，可用传统化疗药物，如卡培他滨、环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤、顺铂、依托泊苷、长春瑞滨、吉西他滨等。

B.靶向治疗可使HER2阳性的脑转移的乳腺癌患者获益：

2.4.4  结直肠癌脑转移的药物治疗

A.对微卫星稳定型结直肠癌，可使用化疗整合贝伐珠单抗治疗。

B.对微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复蛋白缺失（dMMR）的结直肠癌，可使用免疫治疗整合化疗或放疗。

2.4.5  黑色素瘤脑转移的药物治疗

A.有多重症状的BRAF突变的黑色素瘤脑转移患者，或类固醇激素控制不佳的黑色素瘤脑转移患者，应接受达拉非尼整合曲美替尼治疗[69–72]。

B.对伴或不伴BRAF突变的黑色素瘤脑转移患者，伊匹木单抗整合纳武利尤单抗均可作为一线治疗的优选方案。

C.传统的化疗药物，例如替莫唑胺、达卡巴嗪、福莫司汀等，对黑色素瘤脑转移患者疗效有限。

2.4.6  鞘内注射化疗  除上述全身治疗方案外，局部药物治疗也可发挥控制脑转移病灶的作用。

2.4.7  支持治疗原则

A.类固醇激素仅考虑用于有症状的患者。

B.不应给予抗惊厥药物一级预防。出现癫痫发作后，适时使用抗癫痫药物。

C.甘露醇或利尿剂可用于治疗颅内压升高所致的恶心、头晕、头痛等。

D.若脑转移导致静脉血栓形成，应给予低分子肝素抗凝治疗。

2.5  中医治疗

3  随访与监测

3.1  疗效评价

MRI是BM疗效评估的首选影像检查方法。病灶缩小或消失提示患者有较好治疗效果。但值注意的是，BM放疗后随诊过程中，原病灶增大不一定是肿瘤的复发或进展，有可能是放疗引起的“假性进展”，其发生率为9%–30%，多见于放疗结束后3–4月内。当放疗结束后瘤复发难以鉴别时，MR波谱分析或灌注成像、弥散成像有一定的辅助诊断价值，结合临床信息、既往影像资料以及随诊也有助于二者的鉴别。

目前提出的针对BM的疗效评价标准多由胶质瘤评价标准演变而来，其中2015年由国际神经肿瘤疗效评估协作组–BM小组（RANO-BM）提出的RANO-BM标准结合靶病灶、非靶病灶的影像学大小改变、有无新病灶、糖皮质激素用量及患者临床状态进行全面评估，并对可测量病灶、不可测量病灶、MRI检查要求及应用频率、假性进展的判断等进行了详尽的说明，是目前最为全面的评价标准。

3.2  随访

随访项目包括：病史、体检、血清肿瘤标志物检查，脑MRI、原发病灶及颅外转移灶影像学检查，神经认知功能、生活质量测评等。频率一般为治疗后每2–3个月随访1次，病情变化时随时就诊。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《中国肿瘤整合诊疗指南——脑转移瘤》（2023）编写〕

（本指南刊登于《癌症》2023年第6期。如欲全面详尽了解，请看全文）

2023.9.3