《中国亨廷顿病诊治指南2023》要点

 

【摘要】  亨廷顿病是一种罕见的常染色体显性遗传性神经系统变性疾病，典型表现包括逐渐进展的舞蹈样动作、认知障碍和精神行为异常。近10年来，该病的诊疗有了较大进展，尤其是在治疗方面，包括药物可及性和物理治疗的建议。为更好地规范和指导亨廷顿病的临床诊疗，本指南对亨廷顿病的临床表现、诊断、鉴别诊断、治疗及遗传咨询等方面进行了系统阐述和规范推荐，对现阶段亨廷顿病的临床诊疗有重要的指导意义。

 

亨廷顿病（Huntington's disease；OMIM 143100）是一种常染色体显性遗传性神经系统变性疾病，典型症状包括舞蹈样不自主运动、认知障碍及精神行为异常三联征。亨廷顿病是由位于4号染色体上的Huntingtin（HTT）基因1号外显子的CAG重复序列异常扩增所致。亨廷顿病在各种族人群均有报道，以高加索人种多见，患病率为（10.6～13.7）/10万；亚洲地区罕见，日本、中国台湾和香港地区患病率约为（0.1～0.7）/10万，中国大陆目前缺乏流行病学数据。近10多年来，随着对亨廷顿病的治疗研究逐渐深入，美国神经病学学会（AAN）及欧洲亨廷顿病协作网（EHDN）分别于2012年和2019年更新了亨廷顿病的治疗指南。鉴于当前形势的发展和临床的需求，着眼于提高我国临床医生诊治亨廷顿病的水平，我们组织该领域的专家，经过反复讨论，认真斟酌，制定了本指南。

临床表现

亨廷顿病患者男女发病无差别，可在任何年龄起病，但多见于40～45岁，也有18个月和80多岁起病者。依据起病年龄的不同，将亨廷顿病患者分为青少年型（≤20岁）、成年型（21～59岁）和老年型（≥60岁）。

一、运动障碍

运动障碍主要分为不自主运动和自主运动障碍两类。

1. 舞蹈样运动：

2. 肌张力障碍：

3. 帕金森样表现：

4. 共济失调：

5. 其他运动障碍：

二、认知障碍

亨廷顿病患者在整个病程中几乎均有不同程度的认知障碍，甚至在出现运动障碍前10年已有认知下降，主要以执行力和注意力损害为主。大约40%的亨廷顿病患者在出现运动障碍前有轻度认知障碍。

三、精神行为异常

约33%～76%的亨廷顿病患者有不同程度的精神障碍，表现形式多样，常见抑郁、易激惹及淡漠，其他还包括躁狂、攻击性行为、强迫、焦虑、幻觉和妄想等。

四、非特异性症状

非特异性症状包括睡眠障碍、体重减轻、疼痛、多汗、唾液分泌过多、口腔健康状况不佳、肺功能下降、呼吸肌肌力下降、尿失禁及性功能障碍等，有时可以早于其他症状出现。

五、特殊类型

1. 青少年型亨廷顿病：  青少年型亨廷顿病是指起病年龄小于或等于20周岁的患者，占亨廷顿病的5%～10%，父源遗传常见，病程进展迅速，生存年限短，发病后平均生存8.0～9.3年。

2. 老年型亨廷顿病：  老年型亨廷顿病是指起病年龄大于或等于60岁的患者，男女发病情况相仿，起病症状比较单一，以舞蹈样动作为主，病程进展与成年型亨廷顿病无明显差异，但生存年限较短。

六、临床分期

亨廷顿病分为症状前亨廷顿病和症状期亨廷顿病。

症状前亨廷顿病个体一般是先证者的无症状同胞或子女，其HTT基因检测提示异常，但未出现明显临床症状，可分为2期：

（1）无症状期：

（2）前驱期：

症状期亨廷顿病临床上可分为3期：

（1）早期：

（2）中期：

（3）晚期：

辅助检查

一、量表评估

可采用UHDRS评估疾病严重程度，评分越高，提示病情越严重。

二、影像学检查

典型患者颅脑MRI和CT可发现大脑皮质、尾状核及壳核萎缩，以尾状核头部最为显著，还可见侧脑室前角扩大。

三、生物标志物检测

血清神经丝轻链蛋白（NfL）可用于评估亨廷顿病患者的起病年龄和疾病进展程度。相较于血清NfL，脑脊液水平可以更敏感地预测亨廷顿病的疾病进展。

四、HTT基因检测推荐意见： （1）对临床疑诊亨廷顿病患者应行HTT基因检测（级推荐，B级证据）；（2）为明确HTT基因的CAG重复次数，建议优先使用Sanger测序技术进行检测（级推荐，C级证据）；（3）血清和脑脊液NfL水平可用于评估亨廷顿病患者的起病年龄和疾病进展，脑脊液NfL更为敏感（级推荐，A级证据）。

诊断标准

  1. 典型临床三联征：逐渐进展的舞蹈样动作、认知障碍和精神行为异常；

2. 常染色体显性遗传家族史；

3. HTT基因检测结果：CAG重复次数大于35次。

推荐意见： （1）符合1和2，临床诊断亨廷顿病，进一步检测HTT基因，符合3则基因诊断确诊为亨廷顿病（级推荐，A级证据）；（2）若未见典型临床三联征，但具有常染色体显性遗传家族史，建议行HTT基因检测，以助排除亨廷顿病诊断（级推荐，C级证据）；（3）仅符合3，则为症状前亨廷顿病。

鉴别诊断

一、神经棘红细胞增多症

二、遗传性共济失调

三、良性遗传性舞蹈病

四、类亨廷顿病综合征（HDL）

五、获得性舞蹈症

治疗

目前尚无延缓亨廷顿病病程进展的疾病修饰药物，故本病强调综合性治疗，包括药物对症治疗、协同康复及心理治疗，在疾病的不同阶段各有侧重。

药物对症治疗的主要目标是控制症状，提高生活质量。由于亨廷顿病的症状随病程进展而变化，故需规范定期随访，适时调整用药方案。多数药物有不良反应，应从小剂量起始给药，滴定增量，尽量避免多药联合（B级证据）。

一、运动障碍的治疗

1. 舞蹈样运动：

2. 肌强直与肌张力障碍：

3. 肌阵挛、抽动障碍与癫痫：

二、认知障碍的治疗

亨廷顿病患者的认知障碍，目前尚无有效的治疗药物，主要采用心理辅导和康复治疗。

三、精神行为异常的治疗

抗精神病药物是治疗精神行为异常的一线药物，尽量单药使用，避免过量使用，应定期评估药物的需求量，并根据病情适时调整。

1. 抑郁：

2. 易激惹：

3. 躁狂：

4. 强迫症状：

5. 其他症状：

四、非特异性症状的治疗

多数亨廷顿病患者存在睡眠-觉醒周期紊乱。睡眠紊乱可能与抑郁、躁狂等情绪障碍相关，纠正情绪障碍将有效改善睡眠。

五、物理治疗和饮食

亨廷顿病患者可以在康复医生的指导下进行物理治疗，包括运动、步态和平衡训练，以及特定任务训练如呼吸练习，这对患者的健康状况、运动能力和生活质量有一定改善作用。推荐进行以下干预训练：

1. 有氧运动（A级证据）：

2. 步态训练（A级证据）：

3. 吸气和呼气训练（C级证据）：

推荐意见：（1）对亨廷顿病患者的舞蹈样动作，优先推荐丁苯那嗪或氘丁苯那嗪治疗，服药期间注意抑郁表现、肝功能异常及QT延长等不良反应（级推荐，B级证据）；考虑药物可及性和经济负担等因素，抗精神病类药物仍可单用或联合氘丁苯那嗪改善舞蹈样表现（级推荐，C级证据）。（2）亨廷顿病患者的认知障碍目前无有效的治疗药物，仍以心理辅导和认知训练为主（级推荐，C级证据）。（3）精神行为异常的治疗药物选择因个体表现不同，针对性选择不良反应较少的抗精神病药物及改善心境药物（级推荐，B级证据）。（4）规范的物理及认知康复治疗，有利于患者运动和认知功能的改善（级推荐，A级证据）。

亨廷顿病的诊断流程及针对患者临床三联征的治疗流程详见图1。

遗传咨询

亨廷顿病是一种常染色体显性遗传病，患者子代有50%的概率遗传本病，故当患者有生育需求时，可考虑行胚胎植入前遗传学诊断，阻断遗传链条。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《中国亨廷顿病诊治指南2023》编写〕

（本指南刊登于《中华神经科杂志》2023年第8期。如欲全面详尽了解，请看全文）

2023.8.15