《延迟性恶心呕吐防治中国专家共识( 2022年版)》要点

 

  【摘要】 恶心呕吐是抗肿瘤治疗的常见不良反应，其中化疗所致的恶心呕吐(CINV) 研究最为深入。因预防不足或缺乏足够重视，CINV会给肿瘤患者带来一系列的危害，甚至导致抗肿瘤治疗的延迟或终止。而延迟性CINV 由于其多发生于院外，患者并不能及时报告，常被低估。而近年来我国门诊化疗和日间化疗患者的占比逐年升高，因此，延迟性CINV的预防显得尤为重要。目前延迟性CINV面临的挑战包括需要深入探索其生理病理机制、健全其风险评估标准及优化规范其预防方案。而目前尚缺乏针对延迟性CINV相关的实践指南或共识。为此，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会组织本领域多学科专家，结合临床亟待解决的问题，基于当前的循证医学证据进行分析和讨论，制定了本共识。

 

  恶心呕吐是抗肿瘤治疗( 如手术、介入、放疗、化疗药物、靶向药物及免疫药物等治疗) 的常见不良反应之一。化疗所致的恶心呕吐(CINV) 的研究最为深入，本共识聚焦于延迟性CINV，同时对其他抗肿瘤治疗所致的延迟性恶心呕吐的预防进行探讨。延迟性CINV发生在给予化疗药物24h之后，且48～72h达到最高峰，可持续 6～ 7天。因其多发生在院外，加之患者不能及时报告，延迟性CINV常常会被低估。一旦预防不足或重视度不够，会引起肿瘤患者脱水、电解质紊乱、营养不良，甚至抗肿瘤治疗延迟或终止，增加额外医疗费用等，给患者带来严重的生理和心理负担。近年来我国门诊化疗和日间化疗患者的占比逐年升高，延迟性CINV的预防显得尤为重要。

1  本共识的制定方法学

2  延迟性 CINV 概述

2.1  延迟性 CINV 流行病学

  在有止吐药物预防的情况 下，接受高度致吐风险药物化疗(HEC)患者的延迟性恶心和呕吐的发生率分别约为 60%和50%，接受中度致吐风险药物化疗(MEC) 患者的延迟性恶心和呕吐发生率分别为52%和28%，在使用止吐药预防的情况下，接受低度致吐风险药物化疗(LEC) 患者延迟性CINV发生率为11.5%～27.3%。

延迟性CINV控制不理想的主要原因：

(1)医生和患者对于延迟性CINV的认知不足。

(2) 指南依从性低。

2.2  延迟性 CINV 的病理生理机制

延迟性 CINV相关机制目前尚不完全明确，可能由治疗药物、精神心理因素及晚期肿瘤并发症等共同作用所致，多种神经递质参与 CINV 的发生发展。

2.3  延迟性 CINV 的危险因素 

不同致吐风险等级的化疗药物所致的延迟性CINV的常见危险因素有一定的差异： HEC人群的延迟性CINV 的危险因素包括晕动症、既往发生CINV、多日化疗、多周期化疗及发生急性CINV； MEC人群的延迟性CINV的危险因素包括女性、不饮酒、晕动症、多日化疗及不含NK-1受体拮抗剂止吐方案； LEC人群延迟性CINV的危险因素包括ECOG评分≥1、急性CINV及单日预防方案。

不同化疗药物所致的延迟性CINV发生趋势不同。

2.4  延迟性CINV风险综合评估

延迟性CINV发生风险评估需基于化疗方案的致吐风险等级、危险因素、既往 CINV发生情况及联合用药等情况进行综合分析，其中化疗方案的致吐风险等级是核心因素。

延迟性CINV发生的风险评估：

(1)首先对CINV总体发生率(不区分急性或延迟性)进行评估，可采用Dranitsaris评分系统及CINV风险评估在线工具进行评估(https：//www．riskcinv．org/#/)。

(2)对于延迟性CINV发生风险可考虑采用决策树模型进行进一步评估，该模型包含了以下变量： 吸烟、种族、年龄、体重指数(BMI)、是否焦虑、既往是否发生CINV、既往化疗次数、合并症数目、性别、饮酒、肿瘤分期、肿瘤类型和化疗期间是否脱水，分别对HEC、MEC和LEC人群延迟性CINV进行风险评估。

(3)注重延迟性CINV的再评估：  由于CINV具有主观性，推荐在进行下一周期治疗之前，由患者采用MASCC止吐评价工具(MAT)进行自我报告CINV，并作为下一周期延迟性CINV预防方案调整的主要依据。

2.5  延迟性CINV的鉴别诊断

由于延迟性CINV是在给予化疗药物24h之后发生且可持续6～7天，因此需要对因疾病进展或其他治疗所致的恶心呕吐加以鉴别  

(1)肿瘤相关的恶心呕吐，原发或继发肿瘤累及胃肠道导致消化道梗阻或腹膜炎症等，原发颅内肿瘤或继发颅内转移导致颅内压增高，以及部分肿瘤所致的异位激素分泌综合征等； (2)治疗相关因素，如靶向药治疗、止痛治疗(主要为阿片类)、放疗及手术治疗等； (3)全身因素，如肿瘤长期消耗导致患者出现电解质紊乱(高钙血症、低钠血症及高血糖等)、酸碱平衡失调、肝肾功能不全及尿毒症等； (4)精神心理因素，如焦虑、抑郁及预期性恶心呕吐等。

3  临床常用止吐药物的分类、机制及常见的不良反应

3.1  临床常用止吐药物

临床上常用止吐药物包括 NK-1/5-HT3受体拮抗剂复合制剂、NK-1受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂、糖皮质激素、非典型抗精神病药物、苯二氮类、吩噻嗪类及其他。

3.2  国内可及的NK-1受体拮抗剂的药理学特征及其疗效

奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊是第2代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼和新一代NK-1受体拮抗剂奈妥匹坦的复合制剂。

4  延迟性CINV的药物治疗原则

延迟性CINV治疗总原则： 全程风险评估、预防为主、全程管理和个体化管理，最终实现提高患者的治疗依从性、改善生活质量和预后及减轻患者经济负担的目的。

全程风险评估： 对患者的延迟性CINV评估需贯穿整个治疗过程。

预防为主： 延迟性CINV的最佳处理方法是有效预防，延迟性CINV虽然是出现在化疗24h后，但基于其发生机制及急性CINV是延迟性CINV的危险因素，因而需要在化疗开始前就对延迟性CINV进行有效预防，且起始即应规范预防。

全程管理： 根据拟行化疗方案的致吐风险等级，结合患者自身的风险因素，既往发生恶心呕吐的情况及用药情况，制定最佳的个体化防治方案。

个体化管理： 对以下问题进行综合考虑而制定个体化预防止吐方案： (1)不同临床场景，如住院化疗、日间化疗或门诊化疗等； (2)药物合理搭配： 结合药物剂型、药物半衰期及药物疗效进行合理搭配； (3)患者对药物的反应性： 对止吐药物的反应性、耐受性及依从性。

【专家共识1】 急性CINV是延迟性CINV的危险因素，急性CINV的有效预防能够显著降低延迟性CINV的发生。(证据质量： 高质量； 推荐强度： 推荐)

【专家共识2】 HEC人群的预防方案： 奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊+地塞米松，阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松或福沙匹坦+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松均为标准方案； 若患者在接受上述标准方案后仍出现明显恶心或呕吐，可考虑在上述方案基础上添加奥氮平或采用沙利度胺+帕洛诺司琼+地塞米松方案。(证据质量： 高质量； 推荐强度： 推荐)

【专家共识3】 MEC人群预防方案： 推荐使用 5-HT3受体拮抗剂+地塞米松±NK-1 受体拮抗剂方案，对于 MEC 且合并 CINV高危风险因素的人群推荐采用三联方案： NK-1受体拮抗剂+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松。三联方案较两联方案更能有效防控MEC 所致的延迟性CINV，两联方案中使用第二代5-HT3受体拮抗剂较第一代 5-HT3受体拮抗剂对延迟性 CINV 防控效果更佳。(证据质量： 高质量； 推荐强度： 推荐)

【专家共识4】 LEC所致的延迟性CINV的风险相对较低且循证医学证据较少，可以考虑5-HT3受体拮抗剂±地塞米松或甲氧氯普胺+地塞米松方案，但不建议常规预防。(证据质量： 极低质量； 推荐强度： 弱推荐)

【专家共识5】 对于合并高血压、糖尿病及不宜联合激素或需减量激素的肿瘤患者，如需要使用HEC方案，推荐使用奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊±地塞米松1日方案，也可采用阿瑞匹坦+帕洛诺司琼胶囊+地塞米松1日方案(但需要关注阿瑞匹坦激素减量的期、期及真实世界研究的疗效存在较大差异)。若其化疗方案为mFOLFOX6，也可考虑使用阿瑞匹坦+帕洛诺司琼胶囊方案。(证据质量：高质量； 推荐强度： 推荐)

 【专家共识6】 由于住院时间较短、门诊或日间化疗的患者的延迟性CINV多发生在院外，对于该类患者的CINV预防方案的制定，推荐采用长效的口服制剂，如预防方案含NK-1受体拮抗剂则推荐采用奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊； 如预防方案含5-HT3受体拮抗剂则推荐采用帕洛诺司琼胶囊或格拉司琼透皮贴剂。(证据质量： 高质量； 推荐强度： 推荐)

【专家共识7】 接受多日化疗的患者，都存在急性和延迟性CINV的风险，且急性和延迟性CINV会叠加，因此，很难推荐每天的特定止吐方案(尤其是在化疗第一天至化疗最后一天)； 另外延迟性CINV的风险还取决于具体的治疗方案和治疗方案中的最后一种化疗药物的致吐风险等级； 止吐治疗应持续至化疗结束后2～3天。(证据质量： 低质量； 推荐强度： 弱推荐)

【专家共识8】 对于初始化疗患者，应根据化疗药物致吐风险及个人高危因素等综合考虑，选择最有效的止吐方案是预防预期性CINV最有效的办法； 对已经出现预期性CINV的患者，可给予苯二氮类抗焦虑药物并选择更有效的止吐方案。(证据质量： 中质量； 推荐强度： 推荐)

【专家共识9】 中-高度致吐风险等级的口服化疗方案可给予5-HT3受体拮抗剂进行预防，推荐使用口服剂型或外用剂型以增加患者给药的便利性和舒适性； 轻微-低度致吐风险等级的口服化疗方案无需常规预防，出现恶心呕吐后推荐给予5-HT3受体拮抗剂、甲氧氯普胺或丙氯拉嗪中的一种。(证据质量： 极低质量； 推荐强度： 弱推荐)

【专家共识10】 同步放化疗的止吐方案： 根据同步放化疗的具体方案确定致吐风险等级而制定相应的止吐预防方案。此外，还需结合可诱发或加重恶心呕吐的其他因素如照射面积＞400cm²、联合化疗及既往化疗时出现恶心呕吐等情况综合进行考虑。(证据质量： 中质量； 推荐强度： 弱推荐)

【专家共识11】 化疗联合其他抗肿瘤药物，如分子靶向药物、抗体偶联药物或免疫检查点抑制剂等的止吐方案： 在临床实践中，应该根据抗肿瘤药物的致吐风险等级最高的药物、相关的危险因素及既往恶心呕吐发生情况及用药情况进行综合考虑，以制定最有效的止吐预防方案。(证据质量： 极低质量； 推荐强度： 弱推荐)

【专家共识12】 中草药在治疗CINV方面具有一定的优势，但是由于中草药在CINV管理的应用缺乏严格设计的前瞻性临床试验和临床应用经验，因此中草药可根据临床实际情况作为延迟性CINV的补充治疗手段之一，不推荐常规使用中草药预防延迟性CINV。(证据质量： 极低质量； 推荐强度： 弱推荐)

【专家共识13】 非药物干预在缓解CINV中有着重要的作用，但非药物干预涉及面广且循证证据相对不足，建议根据临床环境、专业技能、患者意愿等及循证证据等进行综合考虑，以制定延迟性 CINV的非药物干预的预防方案。(证据质量： 低质量； 推荐强度： 弱推荐)

【专家共识14】 重视化疗患者的初始CINV预防方案的制定，选择最佳的止吐预防方案，以减少暴发性CINV 发生率及挽救治疗率； 对于暴发CINV，需要综合患者既往用药方案及其自身情况制定合适的挽救治疗方案。(证据质量： 中-高质量； 推荐强度： 推荐)

CINV预防失败的挽救治疗的具体方案如下：

(1)若原方案不含NK-1拮抗剂，可新增NK-1受体拮抗剂； (2)若原方案为含NK-1的三联方案，则可调整为含奥氮平四联或三联，或含沙利度胺三联方案； (3)在原方案基础上，增加不同作用机制的止吐药如抗胆碱药、多巴胺受体拮抗剂或抑酸药物等；(4)调整5-HT3受体拮抗剂的给药剂量或给药频率，更换5-HT3受体拮抗剂的种类； (5)患者处于焦虑状态，则可添加抗焦虑药物； (6)可以增加给药频次或用长效药物代替短效药物； (7) 增加抑酸剂(H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂)； (8)若患者接受的非根治性治疗，如在调整止吐药物后仍然不能耐受或不愿意继续原方案，可考虑更换其他致吐风险更小的化疗方案。

5  患者管理

5.1  院内管理

5.1.1  构建无呕吐病房

【专家共识15】 无呕吐病房目前对CINV的预防在少数中心取得较好的效果，但无呕吐病房缺乏统一的实施标准，以及循证医学证据数量及等级还有待于进一步提高。鼓励有条件的医院或中心开展无呕吐病房的试点和相关的临床研究。(证据质量： 极低质量； 推荐强度： 弱推荐)

5.1.2  多学科协作合作药物治疗管理(CDTM)：

5.1.3  健康教育

 患者教育：

 家属教育：

5.2  院外管理

5.2.1  延迟性CINV自我报告

(1) 首推电子病历报告结局(ePRO)或微信小程序。

(2) 推荐 MASCC 止吐评价工具(MAT)作为患者自我测量恶心呕吐的工具(https：//mascc．org/wp．content /uploads/2022/0/mat_chinese_tool．pdf)，该工具可作为患者自陈式CINV评估工具，通过打印表格或智能手机应用程序的方式来使用。

(3) 患者日记卡配合ePRO使用：

5.2.2  生活方式管理

(1)饮食管理： 少食多餐、清淡饮食，少食刺激性食物。恶心发生时可进行深、慢呼吸； 若呕吐比较严重，则建议化疗前2h 不进食或化疗当天早餐提前、晚餐推后。

(2)日常生活管理： 保持日常生活规律，保证充足的睡眠。坚持锻炼身体，但避免做剧烈活动； 化疗间歇期，根据身体状况调整工作(家务活) 的时间、量和强度，避免劳累； 注意保暖，避免感冒，如发生上呼吸道感染及时就医治疗； 注意个人卫生及环境卫生。

(3)社会心理管理： 患者要正确面对疾病，接受疾病事实，坦然面对，保持积极乐观。自我调节心理状态，积极参加社交活动，处理好各种人际关系，遇到烦恼、焦虑的事情主动向家人或朋友求助。此外，患者的家人或朋友也需要多给予患者情感上和精神上支持。

(4)依从性管理： 患者出院应加强遵医嘱行为，积极配合医护人员的随访工作，如ePRO 患者报告、电话随访、微信群或QQ群等，并按照要求保质保量完成患者日记，遇到问题及时求助医护人员，从而 提高患者管理疾病的能力，并按时复诊。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《延迟性恶心呕吐防治中国专家共识(2022年版)》编写〕

（本共识刊登于《临床肿瘤学杂志》2023年第5期。如欲全面详尽了解，请看全文）

           2023.6.27