《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》要点

 

【摘要】 药物性肝损伤（DILI）是重要的药物不良反应，严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。目前，DILI 的诊断仍是排他性的策略，因此，详细的病史采集、全面仔细地排除肝损伤的其他潜在病因，是建立正确诊断的关键。本指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定，旨在为临床医生在实践中如何及时识别疑似DILI患者，规范诊断和管理提供专业的指导。根据我国的实际情况，指南也专门重点阐述了慢性肝病基础上的DILI、药物导致的肝炎病毒再激活、DILI的常见病因（草药和膳食补充剂、抗结核药物、抗肿瘤药物），以及临床试验中DILI的信号和评估等内容。

前言与背景

药物性肝损伤（DILI）是指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理的药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤。复杂的药物种类，不同的处方和用药习惯，对人群异质性、损伤机制、风险因素、临床表型等认识的局限，以及缺乏特异性诊断生物标志物和有效干预措施的现状，使DILI 的及时识别、建立诊断、预后预测、临床管理和风险防控面临巨大的挑战。

自2015年版“药物性肝损伤诊治指南”发布以来，DILI领域的研究取得了较大进展，提出了一些新观点和新证据。

DILI 概述

一、流行病学

普通人群中的发生率：  DILI在普通人群中的真实发生率常很难确认。

  住院患者中的发生率：  住院患者中的DILI发生率约1%～6%，显著高于普通人群。

二、引起DILI的药物

据报道可导致肝损伤的药物至少1 000 种，LiverTox（www.livertox.org）和 Hepatox （www.hepatox.org）网站有详细信息。我国引起肝损伤的最常见药物包括TCM/HDS、抗结核药物、抗肿瘤药物和免疫调节剂等。

三、DILI分型

基于发病机制的 DILI分型：

基于肝损伤生物化学异常模式的临床分型和R值：

推荐意见1：  以疑似DILI事件的首次异常肝脏生物化学检查结果计算R值，R值＝[丙氨酸转氨酶（ALT）实测值/ALT的正常值上限（ULN）] /[ 碱性磷酸酶（ALP）实测值/ALP的ULN]。ALT缺失时，可用天冬氨酸转氨酶（AST）取代进行计算。（2，C）

四、临床表型

DILI的临床表型复杂，几乎涵盖已知的所有急性、亚急性、慢性肝损伤类型。轻者仅表现为轻、中度肝酶升高，重者可进展为急性或亚急性肝衰竭（ALF/SALF）。肝细胞损伤型约占42%～59%，用药后出现ALT或AST显著升高，类似“急性肝炎”发作，是DILI最常见的临床表型；以ALP和/或γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高为主要表现的胆汁淤积型也是较常见的临床表型，约占20%～32%；7%～13%的急性DILI患者可转化为慢性，临床上呈现慢性DILI的表现。此外，某些药物可导致一些特殊的临床表型。

五、风险因素

已知的风险因素可归纳为药物相关和宿主相关两大类。尚无充分的证据表明，目前文献报道的药物和宿主相关风险因素可增加全因DILI的易感性。

（一） 药物相关风险因素

具有潜在肝毒性风险的药物特性：药物相互作用：

（二） 宿主相关风险因素

非遗传因素：

遗传因素：

六、DILI 的诊断和鉴别诊断

（一）临床表现

DILI 的临床表现无特异性，与其他各种急、慢性肝病类似。

（二）实验室、影像学和组织学检查

1. 实验室检查：  完整的肝脏生物化学检查及诊断阈值：完整的肝脏生物化学检查包括： ALT、AST、ALP、GGT、总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、白蛋白等。血清ALT、AST、ALP是可反映肝损伤的指标，结合反映肝脏功能受损的指标如TBil、白蛋白、凝血酶原时间或国际标准化比值（INR），有助于判断肝损伤严重程度。诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一：（1）ALT≥5×ULN；（2）ALP≥2×ULN（尤其是伴随GGT 升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高）；（3）ALT≥3×ULN 同时TBil≥2×ULN。未达上述阈值标准而因果关系评估为药物引起者，可界定为药物性肝脏生物化学异常。需提醒的是，上述肝脏生物化学阈值标准仅适用于急性DILI时的诊断，不适用于慢性和特殊表型DILI的临床诊断。

2. 影像学检查：  超声、X线计算机断层摄影术（CT）或磁共振成像（MRI）是包括 DILI在内各种肝脏疾病诊断或鉴别诊断中的常用影像学检查手段。

3. 组织学检查：  DILI的组织学表现复杂多样，DILI缺乏特征性组织学改变。

推荐意见2：  在基线和服药期间的常规监测中，应开展完整的肝脏生物化学检查，至少包括：ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil、白蛋白，必要时应加测凝血酶原时间或INR。（3，B）

推荐意见3：  诊断急性DILI时， 肝脏生物化学阈值需达到下列3个标准之一：（1）ALT≥5×ULN；（2）ALP≥2×ULN（尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高）；（3）ALT≥3×ULN同时TBil≥2×ULN。（4，B）

推荐意见4：  疑似DILI患者应常规行腹部超声进行初步排查。其他影像学手段CT/MRI、MRCP/ERCP视患者的具体情况而定。（3，B）

（三）诊断和鉴别诊断流程

1. 疑似DILI患者的发现：  完整肝脏生物化学检查的定期监测是及时发现疑似DILI患者的重要措施，尤其是对于服用已知具有肝毒性药物的患者，或DILI的高风险人群。出现下述情况，临床上应怀疑DILI的可能性：基线肝酶正常的患者，用药后出现ALT/AST、ALP、TBil等显著升高达到诊断急性DILI时的肝脏生物化学阈值者；有基础肝病基线肝酶异常的患者，用药后出现肝酶较可获得的基线平均水平升高超过1倍或反映肝脏功能受损的指标显著恶化而无法用基础肝病解释者；用药后出现明显肝病相关症状者；不明原因肝损伤或肝病，尤其是已排除了其他常见病因者。

2. 病史采集：  详细、完整的包括可疑药物应用史在内的病史采集对评估因果关系，最终建立DILI诊断至关重要。

推荐意见5：  下述情况应怀疑DILI的可能：用药后出现ALT、AST、ALP、TBil显著升高 ；基线肝酶异常者，用药后出现肝酶较可获得的基线平均水平升高超过1倍而无法用基础肝病解释者；用药后出现明显非特异性肝病相关症状者；不明原因肝损伤或肝病，尤其是已排除了其他常见病因者。药物暴露史不明确者应详细追问并明确是否存在可疑药物或化学毒物暴露史。（5，B）

推荐意见6：  疑似DILI患者，建立诊断或进行因果关系评估至少需采集的病史信息包括：（1）可疑药物信息及开始和停止用药时间；（2）可疑药物和/或同类药物的既往暴露史及反应；（3）其他合并用药信息及反应；（4）疑似DILI事件的起病时间、预后、去激发的反应等；（5）伴随疾病和基础肝病或既往肝损伤史；（6）排除肝损伤其他病因。（4，B）

3. 诊断原则和鉴别诊断：  诊断原则： 由于缺乏特异性的诊断生物标志物，DILI的诊断目前仍是基于详细病史采集、临床症状和体征、血清生物化学、影像学和组织学等的排他性策略。根据药品不良反应/事件关联性评价的原则，建立诊断最终很大程度上依赖于：（1）药物暴露或停药与肝脏生物化学的改变有明确、合理的时效关系；（2）肝损伤的临床和/或病理表现（型）与可疑药物已知的肝毒性一致；（3）停药或减少剂量后肝损伤显著改善或恢复正常；（4）再次用药后肝损伤再次出现；（5）排除了肝损伤的其他病因和基础肝病的活动或复发，且无法用其他合并用药/治疗手段、原发疾病进展来解释。

推荐意见7：  疑似肝细胞损伤型或混合型者，可首先排查ALT显著升高的常见病因：（1）急性甲型、乙型、丙型、戊型等各种病毒性肝炎需常规排除；（2）AIH 需常规排除；（3）非嗜肝病毒感染（CMV、EBV 等）、缺血性肝损伤、急性布-加综合征和威尔逊病等少见病因，视患者具体情况选择排查。（4，B）

推荐意见8：  疑似胆汁淤积型者，可首先排查ALP/GGT显著升高的常见病因：（1）排除胆道疾病或病变，可选择常规影像学检查；（2）排除原发性胆汁性胆管炎（PBC）；（3）排除胆总管结石、PSC 或胰胆管恶性肿瘤等，可行ERCP或MRCP，视患者具体情况选择。（4，B）

推荐意见9：  下述情况建议肝活组织检查：（1）其他竞争性病因无法排除，尤其是AIH仍无法排除；（2）停用可疑药物后，肝酶仍持续升高者；或肝细胞损伤型患者的ALT峰值在发病后的30～60d，胆汁淤积型患者的 ALP峰值在180d内，未下降>50%者；（3）持续肝酶升高超过180d，怀疑存在慢性肝病和慢性DILI者；（4）疑似慢性肝病基础上的DILI，病因无法甄别者；（5）肝移植、骨髓移植等器官移植后出现的肝损伤。（4，B）

4. 因果关系评估 ：

专家意见： 专家意见是重要的 DILI因果关系评估方法之一。对疑似 DILI的个体患者，专家意见是在综合考虑所有目前已知的相关信息后做出的专业判断，其优势是可进行更细致深入的鉴别诊断，有助于考虑到不同的或少见的 DILI特殊表型。

5. 再激发：再激发阳性被定义为暴露后再次引起肝损伤，且ALT>3×ULN。

6. 标准的诊断格式：

推荐意见10：  推荐RUCAM量表作为因果关系评估的主要方法。在疑似两种或多种可疑药物导致的肝损伤、疑似TCM/HDS-DILI、疑似慢性肝病基础上的DILI、新药临床试验中肝毒性评价等场景中，建议结合专家意见进行因果关系评估。（3，B）

推荐意见11：  强烈建议临床医生提醒患者避免再次暴露于相同可疑药物，尤其初次暴露导致了较为严重的肝损伤。（4，A）

七、DILI 的严重程度评估和预后

（一）严重程度评估

急性 DILI 诊断建立后，需对其严重程度进行评估，可按以下国际DILI专家工作组标准：

1 级（轻度）： ALT≥5×ULN 或 ALP≥2×ULN 且TBil＜2×ULN；

2 级（中度）： ALT≥5×ULN 或 ALP≥2×ULN 且TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎；

3 级（重度）： ALT≥5×ULN 或 ALP≥2×ULN 且TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎并达到下述任何1项：

-INR≥1.5，

-腹水和/或肝性脑病，病程<26周，且无肝硬化，

-DILI导致的其他器官功能衰竭；

4 级（致命）： 因 DILI死亡，或需接受肝移植才能生存。

（二）预后、自然史和随访

多数急性 DILI 患者在停用可疑药物后的6个月内肝损伤可恢复正常，预后良好。然而，少数患者可出现病情重症化或恶化，进展为ALF/SALF需接受肝移植治疗，甚至导致死亡等致死性不良临床结局。

推荐意见12：  海氏法则可用于临床试验中评估新药潜在的严重肝毒性，有助于临床医生及早识别具有ALF 发生风险的DILI患者。（3，B）

推荐意见13：  对所有急性DILI患者，应坚持随访到肝损伤恢复正常或达到相应的临床结局事件，如转化为慢性肝损伤、急性肝衰竭、接受肝移植、死亡等。（4，C）

八、慢性和特殊表型DILI

（一）急性DILI后的慢性化和延迟恢复

（二）慢性DILI

推荐意见14：  急性 DILI后的6个月肝损伤仍未恢复，提示损伤延迟恢复或慢性化的风险增加。慢性化应被视为急性DILI的临床结局之一。胆汁淤积型患者的慢性化或延迟恢复的风险更高。（3，B）

推荐意见15：  慢性 DILI，以药物导致的存在慢性肝脏炎症、肝纤维化、肝硬化或门静脉高压等的实验室、影像学和组织学证据，作为临床诊断依据，包括急性DILI后的慢性化和某些特殊表型。（4，B）

推荐意见16：  肝脏瞬时弹性成像等无创诊断技术可作为辅助手段定期评估慢性DILI患者的肝纤维化进展。（4，C）

（三）特殊表型 DILI

推荐意见17：  伴随自身免疫特征的DILI患者，建议肝活组织检查并需长期随访。（2，B）撤用糖皮质激素后应密切监测，如无复发，可增加DI-ALH 诊断权重。（3，B）

推荐意见18：  吡咯里西啶类生物碱诱导的肝窦阻塞综合征（PA-HSOS）的诊断可采用“南京标准”，抗凝 -TIPS阶梯治疗是目前推荐的有效治疗策略。（2，B）

推荐意见19：  骨髓造血干细胞移植后大剂量化学治疗药物预处理、实体瘤化学治疗、器官移植术后应用免疫抑制剂等导致的HSOS，可参照Baltimore或改良Seattle标准诊断，有条件时，可选择去纤肽治疗。（4，C）

慢性肝病基础上的 DILI

推荐意见20：  伴随基础慢性肝病，尤其是肝脏功能严重受损的患者，在处方潜在肝毒性药物前，应进行获益/风险评估，治疗中应根据风险大小制定并调整监测策略。（5，C）建立诊断时应排除其他病因和基础肝病的复发或活动。（4，B）

药物导致的肝炎病毒再激活

推荐意见21：  开始免疫抑制治疗前或接受导致HBVr有风险的药物前，应常规筛查HBsAg和抗-HBc，若为阳性，进一步检测 HBV DNA。（1，A）

推荐意见22：  HBVr中-高风险者应予预防性抗病毒治疗。低风险者无需常规预防性抗病毒治疗，但治疗期间应严密监测。若无法密切监测，应预防性抗病毒治疗。（2，A）

推荐意见23：  乙型肝炎抗病毒治疗首选强效高耐药屏障的NAs：ETV、TDF、TAF 和 TMF。（1，A）

推荐意见24：  在化学和免疫抑制剂治疗结束后，应继续抗病毒治疗6～12个月。应用B细胞单克隆抗体或造血干细胞移植患者，在免疫抑制治疗结束后应继续抗病毒治疗至少18个月。停用抗病毒药应在肝病专科医生指导下进行，停药后应随访12个月，其间每1～3个月监测HBV DNA和肝脏生物化学指标。（4，C）

DILI的常见病因

草药和膳食补充剂

流行病学：

监管措施：

风险因素：

临床表型和临床诊断：

风险管理：

推荐意见25：  应避免药不对证（症）、超常规剂量或疗程、药物配伍不当、不必要的联合/重复使用而导致具有潜在肝毒性单味药剂量增加等可能增加HILI风险的不合理用药。加强科学宣教，避免民众自行采集、购买、服用中草药，尤其是非食药同源的中草药。（4，C）

推荐意见26：  疑似HILI/HDS-DILI患者，应加强中草药应用史的详细调查，医生应主动询问或鼓励患者告知相关中草药或HDS产品的暴露史。（4，B）

推荐意见27：  确需使用含已知肝毒性成分中草药制剂的患者，或既往有HILI史的患者，应在治疗前评估获益与风险，并在治疗中严密监测。（5，C）

推荐意见28：  疑似HILI或HDS-DILI患者，建议采用RUCAM 量表结合专家意见进行因果关系评估。（4，B）

推荐意见29：  联合使用其他中草药、HDS产品和化学药的疑似 HILI或 HDS-DILI患者，在甄别病因时，如再激发阳性、出现与特定中草药已知的肝损伤典型特征或表型、去激发后肝损伤显著改善等，可增加特定中草药肝损伤诊断时的权重。（5，B）

抗结核药物

流行病学：

风险因素：

临床特点和临床诊断：

监测和管理：

推荐意见30：  所有患者在开始抗结核治疗前都应进行基线 HBsAg （如 HBsAg阳性，进一步查 HBV DNA）、抗 -HCV和完整的肝脏生物化学检查，以及腹部超声检查。（1，A）

推荐意见31：  应常规监测非特异性肝病相关症状，以早期发现或识别潜在的 DILI患者。（3，B）

推荐意见32：  无风险因素者，建议每月监测1次肝脏生物化学指标，出现症状或发生肝损伤后应增加监测频率。（4，C）有风险因素者，在抗结核治疗的前 2 个月，每2周监测 1 次肝脏生物化学指标；之后，每月监测 1 次，直到治疗结束。（2，B）

推荐意见33：  如抗结核治疗后发生伴有黄疸的严重肝损伤或急性肝衰竭，应避免再次使用疑似的可疑药物。（4，B）如暴露后仅出现无症状的轻度肝酶异常，再次用药前，应评估再暴露可能的获益和风险，并在治疗中增加监测频率。（2，B）

抗肿瘤药物

ICIs 相关肝毒性：

临床诊断的特殊考量：

风险管理：

推荐意见34：  抗肿瘤药物治疗前至少应完成的评估包括：（1）完整的肝脏生物化学检查；（2）有肿瘤肝脏转移风险或肝脏/胆管肿瘤的患者，应行腹部增强 MRI或CT检查；（3）是否伴随基础肝病（特别是HBsAg、抗 -HBs、抗-HBc和抗-HCV）和其他全身性疾病；（4）既往抗肿瘤药物治疗方案及肝毒性情况。（4，B）

推荐意见35：  抗肿瘤药物治疗中和治疗后的监测可根据药物的肝毒性风险高低、患者是否存在已知的风险因素、肝损伤的严重程度和演变等进行调整。（3，B）

推荐意见36：  疑似抗肿瘤药DILI的诊断，应注意排除HBV 再激活、HBVr围手术期肝损伤、肿瘤肝脏/胆管转移、浸润，以及合并应用的抗感染药物、中草药、营养支持、姑息辅助治疗等导致的肝损伤。（4，C）

推荐意见37：  存在ICIs肝毒性可能的风险因素者，如器官移植术后、伴随自身免疫性疾病、曾发生过 irAE等，在制定含ICIs抗肿瘤药物方案时应谨慎选择，并在治疗中严密监测。（4，B）

推荐意见38：  根据ICIs肝毒性严重程度，做出继续、暂停或永久停止ICIs的决策，以及是否启动糖皮质激素治疗。不推荐英夫利西单抗作为激素治疗失败后的挽救治疗。疑难、重症患者的诊断和管理，建议由包括肝病专业医生的多学科团队讨论决策。（2，C）

推荐意见39：  靶向联合免疫治疗中，ICIs肝毒性尚无法确诊或排除，或存在包括DILI在内的肝损伤其他病因，鉴别诊断困难者，建议肝穿刺。（4，B）出现其他脏器的irAE，可能会增加ICIs肝毒性的诊断权重。（4，C）

推荐意见40：  如抗肿瘤药物治疗后发生3级以上或伴有黄疸的严重肝损伤或急性肝衰竭，应避免再次使用疑似的可疑药物。（4，B）如暴露后仅出现无症状的轻度肝酶异常，再次用药前，应评估再暴露可能的获益和风险，并在治疗中增加监测频率。（2，B）

DILI的新型生物标志物

根据不同的临床适用目的，生物标志物可被分为不同类别，如预测风险因素、诊断、预测预后等。发展 DILI 的新型生物标志物有助于：（1）在新药研发的非临床研究中早期识别 DILI，在临床试验中监测 DILI 的发生；（2）明确 DILI的共性和特定药物个性的潜在肝毒性机制；（3）临床实践中早期识别、诊断DILI；（4）预测风险和预后，达到精准用药和分层管理的风险控制目标；（5）DILI治疗药物的开发。理想的生物标志物应考虑其敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值等以保证总体的准确性。

已报道多个DILI的潜在生物标志物。

临床试验中DILI的信号和评估

信号的检测：

信号的评估：

信号的随访：

个体受试者DILI的诊断和管理：

DILI的治疗

DILI的治疗目标应包括： （1）促进肝损伤尽早恢复；（2）防止肝损伤的重症化或慢性化，避免 ALF 或慢性 DILI 甚至肝硬化等终点事件的发生，最终降低由此导致的全因或肝脏相关死亡风险；（3）减少 DILI 事件对原发疾病治疗的影响。下述基本治疗原则有助于临床医生采取合理的治疗和管理措施。及时停用可疑药物： 合理的药物治疗选择： DILI 治疗中涉及的常用药物包括：

N-乙酰半胱氨酸（NAC）：

糖皮质激素：

肝损伤治疗药物：

DI-ALF/ACLF的肝移植治疗

推荐意见41：  一旦发生 DILI，应及时停用可疑药物。FDA药物临床试验中的停药标准在实践中可供参考。（4，A）

推荐意见42：  对药物导致的ALF和SALF 成人患者，建议尽早给予静脉注射NAC治疗。儿童患者，暂不推荐。（2，B）

推荐意见43：  无高质量证据推荐或反对糖皮质激素用于DILI的常规治疗。（4，C）其在DILI领域中的应用应谨慎，可用于由免疫介导的伴有超敏和自身免疫特征的 DILI，以及ICIs肝毒性的治疗。（3，B）

推荐意见44：  异甘草酸镁和双环醇可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型 DILI。（1，A）

推荐意见45：  以ALT/AST升高的轻、中症肝细胞损伤型 DILI，应合理选择甘草酸二铵、复方甘草酸苷等其他甘草酸类、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽、护肝片等药物。（4，C）以ALP升高的胆汁淤积型 DILI，可选择熊去氧胆酸或 S-腺苷蛋氨酸。（4，C） 不推荐2种或以上都以降低 ALT为主的药物联合应用。（4，B）

推荐意见46：  在抗肿瘤药和抗结核药等高风险药物治疗中，不建议常规对每个患者预防性使用肝损伤治疗药物。（2，B）但对于有药物和宿主等高风险因素的人群，如首次暴露后曾导致了肝损伤、伴有基础肝病或存在其他高风险因素等，可考虑预防性使用。（4，C）

推荐意见47：  对药物性ALF/SALF和ACLF等重症患者，应考虑肝移植治疗。（2，B）人工肝（高容量血浆置换、双重血浆分子吸附系统等）可作为一种选择。（4，C）门冬氨酸鸟氨酸可能有助于降低重症或肝衰竭患者的血氨水平。（4，C）

DILI的预防、管理和展望

DILI防治的挑战：

合理用药：

展望：

推荐意见48：  临床医生在处方时应评估或识别 DILI的潜在风险因素或 DILI高风险患者，权衡获益/风险，尽可能避免处方肝毒性药物，治疗中应定期监测，及时识别疑似DILI。（4，B）

推荐意见49：  临床药师应加入治疗决策团队，通过审核药物配伍、提醒潜在的药物相互作用，以及必要时的血药浓度监测等，降低DILI风险。加强针对公众的健康和合理用药教育，指导患者按药品说明书用药，纠正错误的服药习惯。（4，B）

推荐意见50：  医药专业人员和公众可利用 LiverTox和HepaTox网络平台，了解肝毒性药物的信息并增加对DILI的认知。（4，B）

名词解释

〔本资料由朱明恕主任医师根据《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》编写〕

（本指南刊登于《中华肝脏病杂志》2023年第4期。如欲全面详尽了解，请看全文）

     2023.6.2