《前驱期阿尔茨海默病的简易筛查中国专家共识(2023年版)》要点

   【摘要】 阿尔茨海默病(AD)是一种常见的老年性神经退行性疾病，前驱期AD(pAD)的诊断与干预是目前临床与医学研究关注的焦点，此阶段包括β-淀粉样蛋白(Aβ)阳性的认知功能正常人群，也包括AD源轻度认知损害(MCI)患者，对其及时干预有可能减缓甚至终止向痴呆阶段的进程。但现有的检查由于其有创性(脑脊液检测)或费用昂贵(PET扫描)而难以普及。因此，研发简便有效、低成本、无创的pAD筛查方法意义重大。本共识总结了目前国际上有关pAD的筛查方法和此阶段相关的标志物，希望能够指导pAD的早期识别与诊断，进而深化AD的进一步研究与临床实践。

  据统计，我国60岁以上人群中有 983万阿尔茨海默病(AD)患者、3 877万轻度认知损害(MCI)患者，且随着人口老龄化，我国已成为全球AD患者数增速最快的国家之一。目前的国际趋势是将诊断与干预的窗口前移，即关注AD痴呆前阶段。2018年，根据美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会(NIA-AA)的AD诊断标准，基于人群大脑或脑脊液中β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau，以及头颅MRI、FDG-PET的检查结果，可以将生物标志物区分为 A⁺T^-N^-、A⁺T⁺N^-、A⁺T^-N⁺、A⁺T⁺N⁺4个类别，进一步将认知功能划分为6级：第1级表现为客观认知神经心理测验正常、无认知主诉、无神经行为症状、无知情者报告认知下降或神经行为症状、无认知下降的随访测试证据；第2级包括主观认知下降(SCD)、客观轻微认知下降(Obj-SCD)以及神经行为症状；第1级与第2级被合称为临床前期。第3级是客观认知测试异常或受损，但未达到痴呆，即MCI。第4～6级分别为轻度、中度和重度痴呆。 在2021年 国际工作组(IWG)的AD诊断标准中提出了“前驱期AD(pAD)”的概念，指的是早期症状与痴呆前阶段。2个诊断标准的共同点是需要病理标志物确定诊断AD，不同点是对临床谱系的描述。本共识采用“pAD”而不是“临床前期AD”的概念，是因为pAD包括了MCI阶段，即关注所有Aβ病理阳性，但未达痴呆水平的人群，包括Aβ阳性的认知功能正常人群、SCD、Obj-SCD及MCI患者。

  在pAD阶段，临床症状尚不严重，但神经病理改变已经开始形成，在此阶段及时干预有可能终止或减缓进展到痴呆阶段。重要的是，临床诊断的SCD或MCI具有一定的异质性，诊断为AD源的SCD或MCI，需要Aβ或tau 的生物标志物的参与。

  目前检测Aβ与tau的经典方法是脑脊液(CSF)检测与PET扫描，这些方法由于有创性或费用昂贵而不能普及，所以简便有效、低成本、无创的pAD筛查方法成为研究的热点。本共识总结了目前国际上有关 pAD 的筛查方法和预测疾病进展过程的生物标志物，希望指导pAD早期识别与转诊，为PET或CSF检查筛选危险人群，从而提高筛选的效率与阳性率、降低成本。

  一、神经心理评估

有助于识别 pAD 的认知量表主要包括传统神经心理测试、元认知评估、电子版认知评估，以及数字化行为评估。认知障碍常用的非认知评估量表，例如日常生活能力量表(ADL)、功能活动量表(FAQ)、汉密尔顿抑郁量表 (HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)以及神经精神问卷(NPI)，用于识别pAD并没有充分的文献支持，但用于临床诊断AD是必不可少的。

（一）传统神经心理测验

传统神经心理测验是临床诊断的核心依据，例如简明精神状态检查量表(MMSE)用于辅助识别痴呆，而蒙特利尔认知评估量表或基础量表(MoCA或MoCA-B)、Addenbrooke认知功能检查量表第3版(ACE-)用于识别MCI，都是国内外通用的评价方法。还有一些常用的测验用于区分不同认知领域损害的评估，如听觉词语学习测验(AVLT)、Boston命名测验(BNT)、词语流畅性测验(VFT)、符号数字模 式测验 (SDMT)、连线测验(TMT)分别反映记忆、语言、注意和执行功能损害。近年研发的新一代纸笔版神经心理测验已经强调与生物标志物的关联作用，可以用来反映脑Aβ沉积的程度，我们称之为“亲 Aβ 认知测试”。

（二）元认知评估

元认知是个体对自身某一方面的知识或认知活动的反映、调节或评价。元记忆作为元认知的核心组成部分，代表了个体对自身记忆活动的自我意识和自我监测。

元认知的评估有多种方法，主要包括： (1)自评差异。(2)自评他评差异。

MCI患者中出现元认知受损可能是MCI向AD痴呆转化的危险因素，有元认知受损的遗忘型MCI(aMCI)2年内转为痴呆的可能性增加了近3倍。

(三)电子版认知评估

基于计算机辅助技术的神经心理测试采用各种自动化、智能化认知评估。

电子版评估的优势是同时精确地记录回答准确性和响应速度、不受评估师的语气与肢体语言干扰、节约人力成本、数据储存方便以及远程管理，缺点是有些项目需要人工辅助才能完成测试、缺乏动机的人群测试效度较低，以及被测试者使用电子设备的经验会影响结果。

1. 数字画钟测验：

2. 脑健康评估量表：

3. 认知状态简易筛查量表：

(四)数字化行为评估

数字化行为评估是一类通过数字化手段采集的、可量化并具有临床意义的生理学和行为学信息。pAD患者可出现动作或行为的重复、迟疑、刻板、缓慢、停顿。这些异常可以被红外、摄像、语音、可穿戴设备等手段记录、量化和分析，为pAD的辅助诊断和风险评估提供依据。

1. 步态：

2. 驾驶：

3. 自然语言和语音识别：

推荐意见：  (1)传统的神经心理测试目前仍是确定认知水平和认知障碍所处阶段的基本手段，在有条件的地区和机构应积极鼓励开展神经心理测试工作，以提高SCD与MCI的检出率与临床诊断准确率(专家共识)。(2)传统的神经心理测验的“控制加工”评估与元记忆的评估，有利于早期发现pAD患者(a级证据，B级推荐)。(3)电子版神经心理测试对于判断pAD病理状态有一定的作用(b级证据，B 级推荐)。(4)开展数字化行为评估有助于大规模快速筛查认知障碍，对pAD的识别可达到中等水平(a级证据，B级推荐)。

二、外周生物标志物

(一)血液标志物

血液Aβ和磷酸化tau 蛋白(p-tau)是目前最具潜在应用价值的 AD 相关血液生物标志物。

（二）尿液标志物

1. 尿甲醛与甲酸：

2. 尿精氨酸和整体精氨酸生物活性度：

3. 阿尔茨海默病相关神经丝蛋白：

4. 粪便标志物：

推荐意见：  (1)基于SIMOA、ECLIA与IP-MS 等超敏检测技术，血液Aβ42或Aβ42/40值、p-tau可用于预测脑内Aβ病理改变和AD转化率，用于识别pAD有较高的敏感性与特异性(b级证据，B级推荐)。(2)血生物标志物的推广普及依赖于不同实验室数据的标准化(专家共识)。(3)尿甲酸、GABR、AD7cNTP有助于预测脑 Aβ沉积(b级证据，B级推荐)。(4)基于多种微生物、代谢物以及微生物和代谢物组合的模型有助于pAD患者的早期诊断(b级证据，B级推荐)。

三、影像学与电生理学检查

影像学检查是AD诊断中重要的技术手段。

(一)MRI

NIA-AA框架推荐将 AT(N)生物标志物用于AD的诊断，其中包括淀粉样蛋白沉积的标志物(A)、神经原纤维缠结tau的标志物(T)和神经变性的标志物(N)。其中的 N 指代神经变性或神经元损伤的指标，在临床与研究工作中通常由MRI进行检测。

(二)视网膜相关影像学检查

常见的AD相关非侵入性视网膜检测技术包括：  (1)视网膜结构成像，以光学相干断层扫描(OCT)为代表，检测发现视网膜神经纤维层平均厚度、神经节细胞层-内丛状层(GC-IPL)厚度明显变薄，这与Aβ斑块和神经原纤维缠结导致的视网膜神经节细胞和视神经轴突丢失有关；(2)视网膜血管成像(OCTA)，如OCT血管造影、眼底照相视网膜血管定量分析(包括血管口径、密度)、中心凹无血管区的改变(包括面积、周长)；(3)视网膜电生理检查，如视网膜电图；(4)视网膜分子成像，如高光谱成像/姜黄素成像，可反映视网膜Aβ沉积，但目前仅用于研究。

（三）脑电生理学指标

静息态 EEG、事件相关电位(ERP)、睡眠EEG为主要的脑电生理筛查模块。

1.  静息态EEG：

2. ERP：

3. 睡眠 EEG：

推荐意见：  (1)T1加权MRI是用于简易筛查pAD的可靠影像学方法，部分脑区(海马体、杏仁核、楔前叶、颞叶等)的萎缩对Aβ病理较为敏感(b级证据，B级推荐)。(2)非侵入性视网膜检测技术(如OCT)对于筛查AD具有一定的价值(b级证据，B级推荐)。(3)脑电生理学检查相对低廉并且便于开展，对于早期认知下降具有较好的辅助诊断能力，对pAD病理的预测价值尚需更多研究(b级证据，B级推荐)。

四、pAD筛查流程

综上所述，我们推荐以下3个步骤诊断pAD(图2)：

首先是进行简易的认知筛查，可以是社区老人自评，也可以是基层医生他评，怀疑有认知障碍者到专科门诊(认知门诊/记忆门诊/神经心理门诊等)进一步检查，包括病史、体检、实验室检查(包括APOE)、头部CT或 MRI扫描。经过上述常规检查，分为3组，认知功能正常组随访，各种类型痴呆者给予相应治疗，处于中间状态、有可能是pAD者则进入第2步。

第2步，对于介于正常衰老与痴呆之间的个体，包括SCD、obj-SCD 和 MCI，予“亲 Aβ 认知测试、血液标志物、MRI特定脑区萎缩”检查再次分为3组，低可能性pAD者(如血管性认知损害、帕金森病所致MCI等)给予相应干预，高可能性pAD者根据认知评估的不同严重度予相应的治疗，而中可能性pAD者进入第3步。

第3步，针对仍然不能确诊的模棱两可的 pAD者予分子PET或CSF检测，明确诊断。

五、总结与展望

识别pAD对于AD精准的早诊早治具有重要意义，而找到简便、无创、低成本的筛查手段，是大规模pAD干预的基础。目前的文献提示：新一代的亲Aβ神经心理测试、血液Aβ42或Aβ42/40比值下降与血浆 p-tau 升高、MRI呈现的部分脑区(海马体、杏仁核、楔前叶、颞叶等)萎缩是值得推荐的3种pAD检测方法。开发与修订新一代的神经心理测试，尤其是对AD病理标志物敏感的测试工具应得到足够的重视。制定全国统一的血液标志物检测操作流程与分界值有重要的实践意义。MRI 特定脑区的量化评估软件对pAD的诊断价值需要更多的验证。而数字化行为评估、尿液和粪便生物学标志物、非侵入性视网膜检测技术、脑电生理学检查已经在临床早期诊断AD中显示出价值，值得进一步研究，明确对于pAD的识别力。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《前驱期阿尔茨海默病的简易筛查中国专家共识(2023年版)》编写〕

（本共识刊登于《中华神经医学杂志》2023年第5期。如欲全面详尽了解，请看全文）

       2023.5.22