《中国消化道肿瘤免疫治疗不良反应专家共识（2023年版）》要点

   【摘要】  免疫检查点抑制剂（ICI）通过激活人体对癌细胞的免疫反应，彻底改变了多种癌症的治疗策略，包括多种消化道肿瘤。然而，ICI导致的不良反应累及多器官和系统，威胁抗肿瘤疗效带来的生存获益。《中国消化道肿瘤免疫治疗不良反应专家共识（2023年版）》聚焦于消化道肿瘤，针对消化道肿瘤不同免疫联合治疗模式相关不良反应以及消化道肿瘤常见免疫相关不良事件的临床诊疗提供管理建议。

1    消化道肿瘤免疫治疗概述

1.1   概述

消化道肿瘤是我国和全球发病率最高的恶性肿瘤之一，2022年发布的最新中国癌症注册中心流行病学数据显示，我国结直肠癌、胃癌和食管癌的新发病例数分别位列全部癌症新发病例数的第2、3、6位。大多数消化道肿瘤患者确诊时已处于晚期，化疗和放疗是晚期患者的传统治疗方法，可适当延长患者的生存期，而分子靶向药物的出现进一步延长了部分患者的生存期。近年来，免疫治疗迅速发展成为一种有效的抗肿瘤方法，也是消化道肿瘤未来的主要方向之一。免疫检查点抑制剂（ICI）是目前被批准的最主要的免疫疗法，包括针对程序性死亡蛋白-1（PD-1）（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗和信迪利单抗等）和程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）（如阿替利珠单抗、avelumab、恩沃利单抗等），以及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）（如伊匹木单抗）的抗体。虽然消化道肿瘤不是ICI首批获批的瘤种，但近2～3年，ICI开始在消化道肿瘤中崭露头角。

1.2  消化道肿瘤irAEs的发生机制

ICI介导的irAEs的确切病理生理机制目前尚不清楚。

1.3  消化道肿瘤irAEs的发生率

总体上，报道的与单药ICI治疗相关的任何级别的irAEs的发生率在不同药物和试验之间变化很大（15%～90%）。

1.4  消化道肿瘤irAEs作为治疗应答的生物标志物

尽管irAEs发生的确切病理生理机制仍不清楚，但irAEs在某种程度上可能意味着免疫系统的激活。

1.5   消化道肿瘤irAEs的多学科管理

2  消化道肿瘤不同联合治疗模式相关不良反应的管理

2.1  免疫治疗联合免疫治疗

  推荐管理意见：  双免疫联合治疗相关不良反应的诊断和治疗与ICI单药治疗一致。然而有证据显示双免疫联合治疗的药物剂量或联合方式的调整可以预防irAEs的发生，降低重症irAEs的发生率。借鉴非小细胞肺癌CheckMate-227研究与恶性间皮瘤CheckMate-743研究数据显示，将伊匹木单抗剂量从每3周1～3mg/kg降至每6周1mg/kg，双免组所有治疗相关不良反应发生率较化疗组更低，而3～4级治疗相关性不良反应则与化疗组相当。因此，双免疫联合治疗相关不良反应的管理需在保证有效性的同时探索剂量调整或治疗周期的改变。

2.2  免疫治疗联合化疗

  推荐管理意见：  整体上，消化道肿瘤免疫治疗联合化疗不良反应的管理与单纯免疫治疗或其他瘤种irAEs相似，但因大部分消化道肿瘤患者一般状况稍差，对不良反应的应激性可能会更加复杂，康复时间更长。因此，早发现、早诊断和早治疗最为重要。因不良反应疾病谱范围大，建议有条件的医院成立多学科讨论组。

2.3  免疫治疗联合放疗/放化疗

  推荐管理意见：  现有证据显示放疗与免疫治疗总体安全性可接受，但对于上消化道肿瘤的胸部照射需关注肺炎的发生，并注意区分放射性肺炎与免疫相关性肺炎，从而采取不同的措施，尤其是对于既往已发生irAEs的患者，有报道行胸部放疗时放射性肺炎的发生率明显升高，临床上需要重视。在食管癌中，放疗与免疫治疗联合使用时需特别关注食管炎和食管瘘，注意鉴别放射性食管炎、免疫性食管炎以及肿瘤自身快速退缩导致的食管瘘，尤其是当同步放化疗与免疫治疗同时使用时。

2.4  免疫治疗联合抗血管生成治疗

  推荐管理意见：  目前的大型临床研究证据显示免疫治疗联合抗血管生成治疗的总体安全性可接受，未提示新发的不良反应。但考虑到免疫治疗和抗血管生成治疗的药物之间存在相互作用和毒性叠加，联合应用可能会导致药物相关性不良反应发生率的增高和严重程度的增加。应当特别关注药物相关心血管毒性、肾毒性以及肝脏毒性。密切监测患者的相关实验室检查结果，尤其是对于既往经过多线治疗的患者，更容易发生药物相关性不良事件。同时，应注意鉴别肿瘤本身引起的脏器损伤和联合治疗引起的脏器毒性，并进行针对性治疗。

2.5  免疫治疗联合抗HER-2治疗

推荐管理意见：  目前的临床研究证据显示免疫治疗联合抗HER-2治疗未提示新发的不良反应，总体安全性可控。但考虑到曲妥珠单抗可能引起心功能不全，需注意区分免疫相关心脏毒性或靶向药物相关心脏毒性，从而采取不同的治疗措施。现有的数据均来源于小样本的临床研究，仍需更多大型期研究结果以支持当下结论。对于既往已存在心功能不全或心律失常的患者，应密切评估其心功能，充分评估后考虑免疫治疗联合靶向药物的治疗用药。

3  消化道肿瘤常见免疫相关不良事件的管理

3.1  消化系统毒性

3.1.1  肝脏毒性

3.1.2  胃肠毒性

3.1.3  胰腺毒性

3.2  内分泌毒性

3.3  皮肤毒性

3.4  呼吸系统毒性

4  消化道肿瘤其他免疫相关不良事件的管理

4.1  类风湿性关节毒性

4.2  神经系统毒性

4.3  骨骼肌毒性

4.4  输注反应

4.5  肾脏毒性

4.6  心脏毒性

4.7  眼毒性

4.8  血液学毒性

5  特殊关注问题

5.1  免疫相关多脏器功能损伤的管理

推荐管理意见：  目前的临床研究证据显示免疫治疗导致的多器官irAEs致死率并未升高，总体安全性可控。然而临床上认为一般发生多器官irAEs的患者程度更为严重，多采用大剂量激素，当激使用未见好转时应尽快加用其他免疫抑制剂以控制不良反应。尤其当出现合并免疫相关性心肌炎的多器官irAEs，应尽早选用大剂量激素同时合并免疫抑制剂的使用。多学科团队的管理在多器官损伤中的作用尤为重要。

5.2  肿瘤化疗激素预处理问题

  推荐管理意见：  对于ICI单药，不建议使用激素。对于ICI联合铂类或氟尿嘧啶类药物，可不使用激素，可以联用NK-1抑制剂止吐，异丙嗪注射药抗过敏。对于ICI联合紫杉类药物，联用白蛋白紫杉醇可不使用激素预处理，如为紫杉醇、多西他赛，可以降低激素使用量，如地塞米松10mg或5mg预处理。

5.3  ICI治疗期间的抗感染治疗

  推荐管理意见：  如果在治疗过程中，明确出现了细菌感染，且症状明显，建议使用抗生素。参考临床经验，对于使用剂量较大激素或免疫抑制剂使用时间超过2周，建议酌情预防性使用抗生素，如复方磺胺甲噁 唑。

5.4  免疫治疗期间乙型病毒性肝炎管理

推荐管理意见：  对于HBsAg阳性或HBsAg阴性，抗HBc阳性且可检测到HBV DNA的HBV感染患者，应在开始肿瘤免疫治疗前接受核苷酸类似物治疗。对隐匿性HBV感染（HBsAg阴性，抗HBc阳性，可检测到HBV DNA的患者）等再激活风险较低的患者，在肿瘤免疫治疗前，建议接受核苷酸类似物抗病毒预防，如恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯等，并应定期检测ALT、HBsAg和HBV DNA水平。对于血浆HBsAg阴性且HBV DNA检测不出，但抗HBc阳性的患者，则在肿瘤免疫治疗期间应每6个月检测1次ALT、HBsAg和HBV DNA。如果在免疫治疗期间ALT升高，应立即检测HBsAg和HBV DNA。

5.5  免疫治疗期间结核病的管理

  推荐管理意见：  对于既往有结核病病史的患者，治疗期间定期监测症状、结核杆菌斑点试验及影像学，对于确诊结核感染者则需停止ICI治疗，并实施规范的抗结核治疗直至临床痊愈。

5.6  特殊人群ICI应用

5.6.1  自身免疫病

推荐管理意见：  对于控制自身免疫病的糖皮质激素剂量≤10mg/d的患者，使用ICI期间，需严密监测自身免疫病的发作。对于活动性自身免疫病患者是否该使用免疫治疗应个体化考虑。可酌情考虑将糖皮质激素等非特异性免疫抑制剂转换成英夫利西单抗、托珠单抗等特异性免疫抑制剂治疗2～4后再考虑ICI治疗。需包括经验丰富的临床免疫学家和肿瘤学家等组成的多学科诊疗团队全程管理。

5.6.2  移植

  推荐管理意见：  多学科讨论，若因病情必须接受ICI治疗，建议在ICI治疗前做好评估，并充分知情。一旦发生移植排斥反应，建议使用大剂量激素或其他免疫抑制剂治疗。

5.6.3 透析

  推荐管理意见：  透析患者无需调整ICI剂量。全程管理可参考非透析患者。

5.7  个体化诊治药物分类

6  结语

免疫治疗为消化道肿瘤的治疗带来了划时代的进展。随着ICI药物陆续获批消化道肿瘤适应证，更多的消化道肿瘤患者在临床中将使用免疫治疗。本共识基于重要研究数据，阐明了消化道肿瘤免疫治疗中irAEs的发生率、发病机制和生物标志物。结合消化道肿瘤多模式治疗的特点，聚焦双免疫治疗、免疫治疗＋化疗、免疫治疗＋放（化）疗、免疫＋靶向治疗的安全性。基于循证医学证据，并汇集多个亚专科和消化道肿瘤领域专家的临床经验，针对消化系统毒性、内分泌毒性、皮肤毒性、呼吸系统毒性、其他irAEs以及特殊关注问题等方面提出意见和建议，供临床医生作为用药参考。irAEs涉及全身系统，需要不同专科医生共同协作和决策诊断与治疗。新的免疫治疗药物和治疗方式仍在继续探索，对于irAEs的管理还需积累更多经验。随着新的循证医学证据不断出现，本共识仍有待不断更新和补充。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《中国消化道肿瘤免疫治疗不良反应专家共识（2023年版）》编写〕

（本共识刊登于《肿瘤综合治疗电子杂志》2023年第2期。如欲全面详尽了解，请看全文）

                   2023.5.19