《血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂在慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识》（2023）要点

 

【摘要】  慢性肾脏病(CKD)是一个全球性公共卫生问题。心血管疾病是导致CKD患者死亡的首位病因，在cKD早期心血管事件的发病率和患病率已经显著升高，并随着肾功能下降呈指数升高，超过50％的我国透析患者死于心脑血管疾病。如何控制心血管事件发生的危险因素、改善预后是CKD的诊治重点。收缩压干预试验(SPRINT)研究也证实CKD患者通过强化降压在降低心脑血管事件上的获益。血压不佳不仅增加心血管事件发生风险，还会促进cKD进展。近年来，不断有研究证实在CKD患者中，首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)沙库巴曲缬沙坦较肾素-血管紧张素系统抑制剂可进一步有效降低血压，改善合并心力衰竭患者的预后。在此，为更好地指导ARNI在CKD患者中的应用，减少CKD患者心血管事件的发生，由中关村肾病血液净化创新联盟专家组结合循证证据及临床使用经验，制定本共识。

 

  慢性肾脏病(CKD)是一个全球性的公共卫生问题，近期研究表明我国CKD患病率为7.18％，现有CKD患者约1.32亿，占全球的1/5。CKD通常呈进展性，2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)提出了结合病因估算的肾小球滤过率(eGFR)和尿白蛋白水平的CKD分期标准，其中eGFR水平与尿白蛋白／肌酐比均与不良预后相关。

CKD患者心血管事件风险明显升高，心血管疾病是导致CKD患者死亡的首位病因。与一般人群相比， 心血管事件的发病率和患病率在CKD早期(CKD 1～3期)已经显著升高，并随着肾功能的下降，这种风险呈指数升高。在血液透析和腹膜透析患者中，心血管疾病患病率分别高达76.5％和65%,超过50％的我国透析患者死于脑血管疾病。

  传统危险因素如高血压、高血糖和血脂异常等以及非传统危险因素如钙磷代谢异常和炎症等均参与了CKD患者的高心血管事件发生。其中高血压是CKD患者最常见的合并症之一，且控制率不佳，如果以130/80mmHg作为血压控制的靶目标，控制率仅为11.9％。血压的升高不仅促进了CKD的进展，还可导致CKD患者的心肌重构，增加心血管事件发生风险。在CKD患者中，心血管合并症包括冠心病、心力衰竭(HF)、心律失常及猝死等。CKD患者所特异性的、较为典型的心肌改变，如早发的左心室肥厚(LVH)、明显的心肌纤维化、毛细血管稀疏等是导致这些心血管事件发生的病理基础。心力衰竭的发生还与由于CKD进展更加难以控制的高血压以及容量负荷增加等相关。

一般来说，伴高血压CKD患者的降压目标较普通高血压人群更加严格。收缩压干预试验(SPRINT)研究也证实了CKD患者通过强化降压在降低心脑血管事件上的获益。基于SPRINT研究及荟萃分析的结果，在基于标准血压测量方法的前提下，2021年KDIGO CKD高血压管理指南推荐将收缩压120mmHg作为最佳降压目标。CKD患者的降压治疗通常包括生活方式干预和药物治疗。5大类降压药物均可用于CKD患者的血压控制。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)和血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)除降低血压，还具有独立于降压作用的靶器官保护作用，尤其是其对肾内血流动力学的影响和降低尿白蛋白的作用，可延缓CKD进展，是CKD患者高血压管理的一线治疗选择。但由于CKD患者高血压的发生机制复杂，大多数患者都需要使用2种或2种以上降压药物及使用更高剂量来控制血压，即便如此，我国流行病学调查显示仍有超过60％的患者血压不能达标。此外，ACEI／ARB也是合并射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)的CKD患者降低全因死亡和心血管死亡的一线治疗药物。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂的使用，一方面要充分考虑对血钾的影响以及由于血流动力学改变导致的血肌酐波动即eGFR的下降，另一方面，目前几乎没有证据表明RAAs抑制剂对用于合并射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)的CKD患者预后改善有利。利钠肽是一组具有广泛生理效应的多肽，具有强大的利尿排钠，血管扩张，抑制RAAS，降低交感神经活性和抗增殖抗纤维化作用，主要包括心房肽(ANP)、B型钠尿肽(BNP)和C型钠尿肽(CNP)3种。沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂，是由脑啡肽酶抑制剂——沙库巴曲和血管紧张素受体阻滞剂——缬沙坦组成的共晶复合物。一方面沙库巴曲可代谢为活性代谢产物LBQ657，有效抑制脑啡肽酶，从而抑制脑啡肽酶对利钠肽的降解，增强利钠肽系统的有益作用。另一方面，缬沙坦可阻断血管紧张素-l(ATl)受体从而抑制RAAS，这2种成分可协同作用发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和促尿钠排泄等作用。近年来，陆续有研究证实在CKD患者血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)可较RAAS抑制剂进一步有效降低血压，改善合并心力衰竭患者的预后。

基于当前CKD合并高血压及心力衰竭的诊治现状，为更好地指导ARNI在CKD患者中的应用，本中关村肾病血液净化创新联盟工作组结合循证证据及临床使用经验，制定本共识。

1  CKD对ARNI体内代谢的影响、剂量调整及药物相互作用

1.1  ARNI用于低蛋白血症患者时是否需要调整剂量?

建议1.1：  当将ARNI用于低蛋白血症(血清白蛋白<25g/L)患者时，应从低剂量开始滴定，在剂量安全范围内找到适合患者的剂量及用药频次。若由肝功能不全所致低蛋白血症参见建议1.2。(2D)

原理：

1.2  肝功能不全时，是否需要调整剂量?

  建议1.2：  轻度肝功能损害(Child-Pugh A级)患者不需要调整起始齐0量，中度丹于功能损害(Child-Pugh B级)的患者应将起始剂量减半，在能够耐受的情况下，逐渐增加给药剂量至最适合剂量。重度肝功能损害患者不建议使用。(1B)

原理：

1.3  在心力衰竭患者中怎样使用ARNI?

1.3.1  ARNI用于慢性心力衰竭患者

建议1.3.1：  在慢性心力衰竭的患者中建议从小剂量起始，逐渐加量。在未服用过ACEI/ARB的患者中推荐起始剂量为50mg，每日2次。随后根据耐受情况，每2～4周倍增1次，直至达到200mg每日2次的目标剂量。对己使用过ARB的患者，建议根据之前的剂量转换为合适的ARNI剂量。对于己使用过ACEI者，需停药36小时以上再参考原用的ACEI剂量进行转换。

原理：

1.3.2  急性心力衰竭后多长时间可启用ARNI?

建议1.3.2：  建议在急性心力衰竭患者血流动力学稳定后从小剂量立即起始ARNI治疗。血流动力学稳定性标准详见表2。(1A)

原理：

1.4  ARNI的药物相互作用、合用时的注意事项

1.4.1  是否可与ACEI合用?

建议1.4.1：  ARNI应避免与ACEI合用(表5)，建议在ACEI停药36小时后再使用ARNI。(1C)

原理：

1.4.2  ARNI是否可与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)合用?

建议1.4.2：  ARNI可与SGLT2i联合用于心力衰竭患者，当与利尿剂合用时，需要注意调整剂量。(2B)

原理：

1.4.3  与其他药物的合用禁忌和注意事项

建议1.4.3.1：  ARNI禁止用于既往有血管性水肿史的患者(表5)。(1C)

原理：

  建议1.4.3.2：  不建议ARNI与阿利吉仑联合使用(表5)。(1C)

原理：

建议1.4.3.3：  ARNI与螺内酯、阿米洛利或钾盐联合使用增加高钾血症风险。(1A)

原理：

建议1.4.3.4：  妊娠妇女禁止使用ARNI，以避免早期致畸风险以及后续药物调整所带来的不便和风险(表5)。(2C)

原理：

1.5  与餐同服是否影响ARNI的疗效?

建议1.5：  ARNI与食物一起服用对临床疗效无影响。(2B)

原理：

2  ARNI在非透析CKD患者的使用

2.1  ARNI在非透析CKD患者的适应证是什么?

建议2.1.1：  推荐ARNI用于伴有心力衰竭的非透析CKD患者。(1A)

原理：

建议2.1.2：  推荐ARNI用于伴有高血压的非透析CKD患者。(1B)

原理：

2.2  ARNI用于肾功能减退的患者时，如何进行剂量滴定?

建议2.2.1：  在心力衰竭患者中，如果伴有轻度肾功能损害，无需减量；在中度和重度肾功能损害患者中，推荐25～50mg，每天2次起始(根据患者血压情况而定)。如果患者可以耐受，每2～4周倍增一次本品剂量，直至达到200mg BID的目标维持剂量，见表6。(2B)

原理：

    建议2.2.2：  在原发性高血压患者中使用时，常规起始剂量为每次200mg，每日1次(q．d．)，在每日1次血压无法充分控制的患者中，剂量可增加至400mg q．d．(1B)。在CKD患者中，也可采用每日2次的给药方案(2C)。在轻度肾功能损害[eGFR60～90ml/(min·1.73m²)]的患者中，无需调整剂量(1B)，在中重度肾功能损害[eGFRl5～60ml/(min·1.73m²)]的患者中，建议降低起始剂量至100mgq．d．，见表6(2C)。在终末期肾病患者中经验较少，建议结合临床(2C)。

原理：

2.3  在滴定ARNI剂量的过程中，应注意哪些可能的副作用?

2.3.1  容量不足和低血压

建议2.3.1：  对于出现症状性容量不足的患者需密切监测血压。SBP<100mmHg或有低血压症状的患者，建议优先调整利尿剂及合用的降压药剂量，治疗导致低血压的其他病因，并通过口服或静脉补液纠正血容量不足。(1C)

原理：

2.3.2  高钾血症和其他电解质紊乱

建议2.3.2：  对于出现高钾血症(≥5.0mmol/L)的患者，建议停止补钾、停用MRA，并进行降钾处理，必要时可考虑降低ARNI剂量或停用ARNI。(1B)

原理：

2.3.3  肾功能快速下降

建议2.3.3：  对于出现肾功能快速下降的患者，目前尚无ARNI导致的肾功能快速下降的评价标准和处理方式的临床试验，处理方法参考RAAS抑制剂。首先需要明确肾功能下降的原因，在排除肾动脉狭窄所致的肾功能下降后，如果患者血肌酐较基线值上升幅度<30％，可继续使用，若超过基线水平30％，应及时减量或停药并寻找原因，若超过基线水平50％，建议停用ARNI。(1C)

原理：

2.3.4  降糖药物剂量调整

建议2.3.4：  在CKD 3～5期患者中，需要根据肾功能调整降糖药物给药剂量。ARNI与常用口服降糖药物联用时，未观察到有临床意义的药物相互作用，但ARNI对血糖控制有改善作用，因此建议监测血糖，适当调整胰岛素促泌剂或胰岛素剂量。(2B)

原理：

2.4  正在使用ACEI/ARBs患者中，哪些人应替换为ARNI?

2.4.1  若合并心力衰竭，建议替换为ARNI

建议2.4.1：  对于伴有心力衰竭的CKD患者，只要无禁忌就可以使用ARNI替代ACEI/ARB治疗，以改善eGFR、逆转心脏重构，降低终末期肾病和心血管事件发生风险。(1A)

原理：

2.4.2  若血压控制不佳，建议替换为ARNI

建议2.4.2.1：  对于使用ACEI/ARB治疗全日血压仍控制不佳的CI(D患者，建议使用ARNI替代ACEI/ARB，进一步改善血压控制。(1B)

原理：

建议2.4.2.2：  对于使用ACEI/ARB治疗夜间血压控制不佳的CKD患者，建议使用ARNI替代ACEI/ARB进一步改善夜间血压控制。(1B)

原理：

2.4.3  若心力衰竭患者血钾有升高趋势，建议血钾降至正常范围后替换为ARNI

建议2.4.3：  对于使用ACEI/ARBs治疗血钾有升高趋势的伴心力衰竭的CKD患者，建议血钾降至正常范围后使用ARNI替代ACEI/ARB以降低高钾血症发生风险(2B)。

原理：

2.4.4  若心力衰竭患者血肌酐大幅上升，建议停用ACEI/ARB替换为ARNI

建议2.4.4：  对于使用ACEI/ARB治疗血肌酐大幅上升(升高>50％，或≥266u mol/L)伴有心力衰竭的CKD患者，建议停用ACEI/ARB，监测肾功能，肾功稳定或有改善后使用ARNI替代ACEI/ARB以降低进入终末期肾病的风险(1B)。

原理：

2.4.5  若合并水负荷过重，建议替换为ARNI

  建议2.4.5：  对于使用AcEI/ARB治疗仍存在容量过负荷的CKD患者，建议使用ARNI替代ACEI/ARB治疗以改善容量控制(2C)。

原理：

2.5  可否用ARNI直接替代ACEI/ARB?

建议2.5：  对于之前未使用过ACEI/ARB治疗的伴有HFrEF患者，可优先使用ARNI治疗以降低心血管死亡和心力衰竭住院风险(1B)。

原理：

3  ARNI用于维持陛透析(血液透析和腹膜透析)患者

3.1  ARNI在维持性透析患者的适应证有哪些?

建议3.1.1：  对于伴有心力衰竭的维持性透析患者，建议使用ARNI改善心肌重构、控制心力衰竭症状、保护残余肾功能及降低心血管事件风险。(1B)

原理：

建议3.1.2：  对于伴有高血压的维持性透析患者，可使用ARNI降低血压、保护心功能，降低心血管事件风险(2D)。

原理：

3.2  ARNI在维持性透析患者的注意事项有哪些?

建议3.2：  推荐在维持性透析患者中从小剂量(25～50mg QD)起始ARNI，治疗期间需注意血压，并根据耐受性逐步调整至100～150mg每日1次～到每日2次，见表6(1C)。

原理：

4  总结

ARNI用于CKD患者，应综合肾功能、心功能、有无低蛋白血症及有无肝功能异常等确定用药剂量和频率，在中重度肾功能损害患者中，是否需要起始小剂量，有待进一步研究(表8)。ARNI可与SGLT2i联合用于心力衰竭患者，能否与ARB联用有待进一步研究；与利尿剂合用时应注意调整剂量，与螺内酯、阿米洛利或钾盐联合使用时应密切关注血钾，应避免与ACEI、阿利吉仑联用。推荐ARNI用于伴有心力衰竭或伴有高血压的非透析cKD患者。正在使用ACEI／ARB的患者中，如合并心力衰竭、血压控制不佳等，建议替换为ARNI。对伴有心力衰竭的维持性透析患者，建议使用ARNI改善心脏结构及功能。在伴有高血压的透析患者中，ARNI的疗效有待进一步研究。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂在慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识》（2023）编写〕

（本共识刊登于《中国血液净化》2023年第4期。如欲全面详尽了解，请看全文）

         2023.5.10