《妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南（2023版）》要点

 

    肿瘤免疫治疗是手术治疗、化学治疗和放射治疗之后的第四种治疗模式，已有百年探索历史，但长期以来临床疗效难以肯定。自2011年伊匹木单抗在美国获批上市以来，免疫检查点抑制剂（ICI）在肿瘤免疫治疗方面取得了突破性进展，特别是在霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等肿瘤的临床治疗中取得了显著疗效。在妇科肿瘤领域，临床研究表明ICI治疗晚期/复发患者具有一定临床疗效，国内外已有多种ICI获批用于妇科肿瘤的临床治疗。

1  免疫检查点抑制剂简介

1987年，Golstein发现了细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4），随后，Allison在小鼠中证实CTLA-4抑制剂促使免疫系统杀伤肿瘤细胞。Honjo等于1992年发现了程序性死亡蛋白-1（PD-1），并在后续研究中证实PD-1是免疫应答的负性调节因子。

1.1   作用机制

肿瘤微环境中，肿瘤细胞表达相应配体，导致T细胞失能，使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和清除。抗CTLA-4和抗PD-1/程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）的靶向药物通过解除肿瘤细胞对T细胞功能的抑制，从而发挥抗肿瘤效应。

1.2   种类和特点

1.2.1  CTLA-4及其抑制剂

1.2.2  PD-1/PD-L1及其抑制剂

1.2.3  PD-1/CTLA-4双特异性抗体

1.2.4  LAG-3及其抑制剂

1.2.5  TIGIT及其抑制剂

1.2.6  TIM-3及其抑制剂

1.3  生物标志物 ICI并非对所有肿瘤有效。

寻找生物标志物旨在判断肿瘤的生物学行为和选择精准的治疗手段。有效的生物标志物可筛选出从ICI治疗中获益的人群，监测其疗效和预后。

1.3.1  PD-L1表达

1.3.2  肿瘤突变负荷

1.3.3  错配修复缺陷或微卫星高度不稳定

1.3.4  其他生物标志物

2  免疫治疗疗效评价

实体瘤临床疗效评价标准（RECIST）1.1是目前最常用的抗肿瘤药物治疗疗效的评价方法。

2.1  免疫相关疗效评价标准

2.2  实体瘤免疫治疗疗效评价标准

2.3  实体瘤免疫治疗疗效改良评价标准

3  临床应用

3.1  泛瘤种应用

肿瘤的经典治疗多基于肿瘤起源的器官及肿瘤的组织学类型、分期等，泛瘤种是以生物标志物为导向而非病发部位来指导临床治疗。多种ICI获批泛瘤种适应证（表3）。

  基于上述研究证据，对既往治疗失败的晚期/复发伴MSI-H/dMMR的妇科肿瘤患者推荐使用帕博利珠单抗（2A类）、恩沃利单抗（2B类）、替雷利珠单抗（2B类）、斯鲁利单抗（2B类）及普特利单抗单药治疗（2B类）。对既往治疗失败的晚期/复发伴TMB-H的妇科肿瘤患者推荐使用帕博利珠单抗单药治疗（2B类）。

3.2  妇科肿瘤应用

在妇科肿瘤领域，ICI在晚期/复发子宫内膜癌、子宫颈癌的治疗中疗效较好，已获批适应证见表4。

3.2.1  子宫内膜癌

3.2.1.1  ICI单药治疗

  基于上述研究证据，对既往治疗失败的晚期/复发性伴MSI-H/dMMR的子宫内膜癌患者推荐使用帕博利珠单抗单药治疗（2A类）、纳武利尤单抗单药治疗（2B类）、度伐利尤单抗单药治疗（2B类）。

3.2.1.2  ICI联合治疗

3.2.1.2.1  联合抗血管生成治疗

  基于上述研究证据，推荐帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于既往治疗失败的MSS/pMMR晚期/复发性子宫内膜癌患者（1类）。推荐卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、信迪利单抗联合安罗替尼用于既往治疗失败的MSS/pMMR晚期/复发性子宫内膜癌患者（3类）。

3.2.1.2.2  联合化疗

  基于上述研究证据，推荐帕博利珠单抗联合化疗（卡铂和紫杉醇）用于晚期/复发性子宫内膜癌患者的一线治疗（1类）。

3.2.2  子宫颈癌

3.2.2.1  ICI单药治疗

3.2.2.1.1  PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗

3.2.2.1.2  PD-1/CTLA-4双特异性抗体单药治疗

基于以上研究证据，推荐帕博利珠单抗用于治疗PD-L1表达阳性的既往治疗失败的复发/转移性子宫颈癌患者（2A类）。推荐纳武利尤单抗、赛帕利单抗用于治疗PD-L1表达阳性的既往治疗失败的复发/转移性子宫颈癌患者（2B类）。推荐卡度尼利单抗用于治疗既往治疗失败的复发/转移性子宫颈癌患者（2A类）。

3.2.2.2  ICI联合治疗

基于以上研究证据，推荐帕博利珠单抗联合含铂化疗（加或不加贝伐珠单抗）用于PD-L1阳性（CPS≥1分）的持续性、复发性或转移性子宫颈癌患者一线治疗（1类）。推荐卡度尼利单抗联合化疗、特瑞普利单抗联合同步放化疗或化疗用于转移/复发性子宫颈癌患者一线治疗（3类）。推荐卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼、斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇、替雷利珠单抗联合安罗替尼、信迪利单抗联合安罗替尼治疗既往治疗失败的转移/复发性子宫颈癌患者（3类）。

  基于以上研究，目前尚不推荐ICI用于局部晚期子宫颈癌患者的一线同步治疗或新辅助治疗。

3.2.3  卵巢癌

  基于以上研究证据，对于卵巢癌患者，目前不常规推荐ICI单药治疗。对于既往治疗失败的卵巢透明细胞癌，可以考虑尝试帕博利珠单抗治疗（3类）。

3.2.3.2  ICI联合化疗

  基于以上研究，对于卵巢癌患者，目前尚不足以推荐ICI联合化疗的临床应用。

3.2.3.3  ICI联合靶向药物

  基于以上研究，对于卵巢癌患者，ICI联合某些靶向药物虽然显示出一定疗效，但尚待更多研究证据，暂不足以推荐临床应用。

3.2.4  妊娠滋养细胞肿瘤

  基于以上研究证据，对于低危GTN患者，ICI不作为耐药患者的首选治疗；对高危耐药/复发的GTN患者，可以选择单药帕博利珠单抗（2B类）或卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗（2B类）。

3.2.5  外阴/阴道肿瘤

3.2.5.1  外阴/阴道黑色素瘤

  基于以上研究证据，推荐帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和/或伊匹木单抗用于治疗不可切除或转移性外阴/阴道黑色素瘤患者（2B类），推荐特瑞普利单抗、普特利单抗用于经全身治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2B类），推荐帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、伊匹木单抗用于淋巴结累及或转移性外阴/阴道黑色素瘤完全切除后的辅助治疗（2B类）。

3.2.5.2  外阴/阴道癌

  基于以上研究证据，推荐帕博利珠单抗用于治疗PD-L1表达阳性的晚期或复发外阴癌患者（2B类），推荐纳武利尤单抗用于治疗晚期或复发外阴/阴道癌患者（3类）。

4  免疫相关不良事件及其处理

4.1  irAEs的发生机制和特点

4.2  irAEs的分级

4.3  妇科肿瘤患者常见irAEs

4.3.1  皮肤毒性

4.3.2  胃肠道毒性

4.3.3  内分泌毒性

4.3.4  免疫性肺炎

4.3.5  心血管毒性

4.4  irAEs的处理原则

4.4.1  基线评估

4.4.2  监测与随访

4.4.3  早期识别与处理

4.5  免疫治疗超进展问题及其处理

5  免疫检查点抑制剂应用的注意事项

5.1  特殊人群使用注意事项

5.1.1  合并自身免疫病患者

5.1.2  体弱、高龄患者

5.1.3  骨髓、器官移植和长期使用激素者

5.1.4  感染性疾病患者

5.1.5  免疫接种

5.1.6  妊娠与哺乳期

5.1.7  合并高血压、心脏病及精神性疾病患者合理用药

5.2  ICI更换

5.3  irAEs多学科管理团队建立及全程管理

6  总结

ICI是治疗妇科恶性肿瘤的有效药物，目前主要用于转移/复发患者治疗失败的后线治疗，亦可用于转移/复发患者的一线治疗。在妇科恶性肿瘤中，子宫内膜癌疗效较好，其次是子宫颈癌，而卵巢癌疗效较差。对于复发/耐药滋养细胞肿瘤应用ICI治疗，部分患者可取得显著疗效。应用ICI治疗有效者，可有较长的缓解期。应用ICI治疗，筛选治疗优势人群至关重要。目前ICI治疗妇科肿瘤单药疗效有限，其与化疗、抗血管生成治疗、PARP抑制剂联合治疗可以提高疗效。临床应用中需严格掌握适应证，排除禁忌证，考虑指南推荐级别。应用ICI可能出现延迟效应、混合效应、假性进展或者超进展，其疗效评价具有特殊性，应进行合理的疗效评估。ICI在使患者获益的同时，也伴有irAEs的发生，可累及全身组织和器官，其不良事件谱独特，大多数不良事件可控，但有少数患者可出现严重不良事件，甚至危及生命，应引起高度重视。因此，应加强治疗前基线检查评估，提前预防不良事件的发生，做到早期诊断、全程监测、恰当处理。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南（2023版）》编写〕

（本指南刊登于《肿瘤综合治疗电子杂志》2023年第2期。如欲全面详尽了解，请看全文）

            2023.5.19