《艾沙康唑临床应用专家共识(2023版)》要点

[摘要]   随着免疫抑制患者数量的增加,侵袭性霉菌感染的发病率也呈上升趋势,且患者常伴随高死亡率和临床预后不佳。艾沙康唑是权威指南推荐治疗侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉病的一线药物,并兼顾较好的耐受性,同时具有线性药代动力学特性和与免疫抑制剂更小的药物相互作用,为长期接受免疫抑制剂治疗的患者提供了较稳定的药物浓度。期临床试验和病例对照研究分别证实艾沙康唑具有与伏立康唑治疗侵袭性曲霉病及两性霉素B治疗侵袭性毛霉病相似的临床疗效,并具有较好的安全性。临床研究同时也证实其在侵袭性真菌病高危人群的预防和侵袭性念珠菌病的序贯治疗中具有潜在的应用价值。本共识综合已发表的临床研究和药代动力学/药效学数据,对该药物在临床应用中的15个常见问题给予建议。

  近年来侵袭性真菌病(IFD)发病率呈上升趋势,死亡率居高不下。其中侵袭性霉菌感染(IMI)尤为突出,免疫 低下人群罹患IMI的死亡率为30%～70%,侵袭性毛霉菌死亡率可高达35%～100%。艾沙康唑(ISA)作为最新一代三唑类抗真菌药物,抗菌谱广,对常见致病真菌包括霉菌、酵母菌和双向真菌均有活性。

Q1：ISA的作用机制和药代动力学特性

Q2：ISA是否需要进行常规药物浓度监测?

推荐：  基于国际曲霉病指南推荐和VITAL研究中ISA药代动力学分析,不推荐ISA进行常规TDM,如果患

者治疗无效,或出现药物相关性毒副反应、或存在较多药物相互作用等特殊患者,可结合临床需求进行TDM(A)；目前ISA 缺乏明确有效的药物治疗浓度范围,根据期临床研究,在标准剂量给药后,ISA谷浓度波动在1～7 mg/L可能提示足够的 AUC(C)。

Q3：ISA对P450同工酶的影响,及其与免疫抑制剂的相互作用

推荐：  基于已发表唑类药物相互作用数据和产品说明书,实体器官移植(SOT)或异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)患者接受ISA 预防或治疗初始剂量不作调整(A)；基于免疫抑制治疗患者的回顾性研究,合并用药时ISA剂量无需调整,免疫抑制剂初始治疗采用标准剂量,治疗中持续监测免疫抑制剂(血浆环孢素、西罗莫司、他克莫司)的血药浓度水平,并根据情况适当调整剂量(B)。

Q4：ISA对真菌敏感性的实验室检测,是否存在唑类药物的交叉耐药?

Q5：ISA在IA治疗中的临床应用

推荐：  基于SECURE研究和多项国际指南,推荐ISA用于罹患IA成人患者的一线单药治疗(A)；伴有轻度或中度肝损伤(Child-PughA 级和B级)或具有潜在肝脏损害风险的IA 患者推荐使用ISA进行治疗(A)；重度肾功能不全的IA患者推荐ISA进行初始治疗(A)；基于一项期临床研究事后分析和多项回顾性研究,伴有混合霉菌感染风险的高危人群未获得明确病原学诊断前接受ISA诊断驱动性治疗(B)。

Q6：ISA在IM 治疗中的临床应用

推荐：  基于一项历史匹配队列对照(VITAL)研究和2019年 ECMM-MSGERC全球曲霉病指南,推荐ISA静脉 剂型用于IM一线治疗(B)；对于存在肾功能不全或伴随潜在肾脏损害风险(如合并使用肾毒性药物等)患者推荐ISA静脉剂型作为初始治疗首选药物(A)；基于多项回顾性研究,对于因IM 初始治疗失败并处于进展期患者,建议ISA联合L-AmB治疗,并给予适合手术的患者积极清除病灶(B)。

Q7：ISA治疗侵袭性念珠菌病

推荐：  基于一项非劣效期临床研究 (AC-TIVE)的序贯治疗分析结果,ISA可用于IC患者的口服序贯治疗(B)；ISA与棘白菌素联合用于一线IC治疗药物无效患者的挽救治疗(C)；基于体外研究数据和回顾性研究,ISA可与棘白菌素联合尝试用于多重耐药耳念珠菌所致IC治疗(C)。

Q8：ISA用于其他真菌的治疗

推荐：  基于一项病例荟萃研究,推荐ISA可用于难治性隐球菌病患者的挽救治疗(C)；或其他唑类药物 不敏感难治性隐球菌感染的巩固治疗(C)；基于多项回顾性研究和2021年ECMM ISHAM 罕见霉菌和地方性真菌疾病指南,推荐ISA用于其抗菌谱覆盖的罕见霉菌或地方性真菌病的联合治疗或挽救治疗(C)。

Q9：ISA治疗中枢神经系统真菌感染

推荐：  基于药代动力学数据,回顾性研究结果和2019ASTCT指南,推荐ISA用于CNSIA和IM患者的一线治疗(A)；基于期临床研究中CN患者数据,未确定致病病原菌情况下,ISA可用于伴有混合霉菌感染风险的CNS感染患者的初始治疗(C)；推荐ISA用于不耐受一线治疗或难治性地方性真菌(如球孢子菌病和组织胞浆菌病)CNS感染的挽救治疗(C)。

Q10：ISA抗真菌预防

推荐：  ISA目前尚无抗真菌预防适应证。基于期临床研究数据和多项非对照回顾性研究,推荐ISA 可用于对一线IFD预防药物不耐受的高危患者(AML、MDS诱导化疗或allo-HSCT)的抗真菌预防治疗(B)；基于药物的安全性和药物相关作用数据,推荐ISA作为SOT或allo-HSCT后发生严重移植物抗宿主病患者(B)及接受靶向药物(经 CYP3A4代谢)诱导治疗或复发后再诱导治疗的 AML及 MDS患者的预防药物(C)。

Q11：ISA常见不良反应

Q12：肝功能不全患者的ISA治疗剂量应如何调整? 三唑类药物出现肝脏不良反应是否可换用ISA治疗?

推荐： 基于一项肝功能不全患者的药代动力学研究和产品说明书,轻中度肝功能不全(Child-PughA-B)患者无需调整ISA 初始治疗剂量(A)；基于重度肝功能不全或肝衰竭患者的药物清除率数据,重度肝功能不全患者,在权衡治疗利弊的情况下,ISA初始治疗剂量减半并密切监测药物浓度(C)；推荐VOR或POS治疗患者出现肝脏不良反应时,可改用ISA 进行治疗并进行肝功能监控(B)。

Q13：肾功能不全、肾脏替代治疗和 ECMO对ISA的影响,是否需要调整剂量?

推荐：  基于肾功能不全患者的药代动力学研究数据和产品资料,肾功能不全IMI患者推荐ISA静脉或口服剂型治疗(A)；患者接受持续RRT时无需对ISA的初始治疗剂量进行调整(A)；基于一项体外研究数据和回顾性综述文献,接受ECMO治疗患者给予标准剂量ISA作为初始治疗剂量,并在达到稳态浓度、替换管路或停止ECMO 治疗时进行血药浓度监测(B)。

Q14：儿童患者与成人患者间ISA的药代动力学差异,如何推荐治疗剂量?

推荐：  目前ISA 尚无儿童IFD预防与治疗适应证。对于<18岁儿童或青少年患者医生应谨慎采用,以下推荐仅基于一项病例荟萃研究：不耐受已有适应证治疗药物或已有适应证药物治疗无效的患者经医生权衡利弊决定是否用于治疗,根据文献提示负荷剂量10mg/kgq8h×2d,维持剂量10mg/kgqd作为初始治疗方案(C),儿童患者接受ISA治疗应密切监测患者血药浓度和不良反应,最大治疗剂量不应超过成人(A)。

Q15：ISA用于2019冠状病毒病合并IMI患者的治疗推荐

推荐：  参考 ECMM/ISHAM 指南,推荐ISA作为 COVID-19感染合并CAPA患者的初始一线治疗(A)；有关药物相互作用及剂量调整请参阅药物说明书。

小结

ISA是一种新型三唑类抗真菌药,在临床预防和治疗IFD等方面取得了良好的疗效。ISA治IA的疗效与VOR 相当,治疗IM的疗效则与L-AmB相当,安全性更优。ISA因兼顾良好的疗效和安全性、口服剂型生物利用度高、药物相互作用少以及良好的中枢穿透率等一系列优点,有望成为IFD治疗与预防的新的替代选择,尤其适合免疫功能低下患者及脏器功能不全的患者。本共识汇集了ISA 上市以来的主要 RCT 和真实世界临床研究以及中国专家的临床建议,供各位读者专家参考。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《艾沙康唑临床应用专家共识(2023版)》编写〕

（本共识刊登于《临床血液学杂志》2023年第5期。如欲全面详尽了解，请看全文）

               2023.5.15