《中国抗癌协会神经内分泌肿瘤整合诊治指南（精简版）》（2023）要点

 

   摘要　 神经内分泌肿瘤（NENs）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物的少见肿瘤，可发生于全身各处，以肺及胃肠胰 NEN（GEP-NENs）最常见。国内外研究数据提示，NENs 的发病率在不断上升。美国流行病学调查结果显示，与其他类型肿瘤相比，NENs的发病率上升趋势更为显著。中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会在现有循证医学证据基础上，结合已有国内外指南和共识，制订了首版中国抗癌协会神经内分泌肿瘤整合诊治指南，为临床工作者提供参考。

 

  神经内分泌肿瘤（NE-Ns）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标记物的少见肿瘤，可发生于全身各处，以肺及胃肠胰 NENs（GEP-NENs）最常见。

根据原发肿瘤所对应组织的胚胎起源的不同，NENs可分为前肠（支气管肺、胃、十二指肠、胆道和胰腺）、中肠（空肠、回肠、阑尾和近端结肠）和后肠（远端结肠和直肠）NENs。直肠和胰腺是亚洲人群最常见的发病部位。根据是否存在特定基因胚系突变 ，NENs分为散发性和遗传性，后者相对少见；根据肿瘤是否分泌激素及产生激素相关症状，NENs 分为功能性和非功能性肿瘤。病理学方面，根据分化程度，分为分化良好的神经内分泌瘤（NET）和分化差的神经内分泌癌（NEC）；除此之外，在胃 NENs（g-NETs）中还存在临床分型问NENs具有高度异质性，诊断困难和复杂，治疗策略的制定需要既遵循指南规范，又要在多学科协作基础下进行个体化选择。

1　临床表现

1.1  功能性 NENs 的临床表现

功能性NENs（F-NENs）约占所有NEN的20%，好发于胰腺。

1.1.1  功能性胃肠NENs的临床表现   功能性胃肠NENs（F-GINENs）中最常见的是伴随类癌综合征的小肠NENs 及胃泌素瘤。

1.1.2  功能性胰腺NENs   功能性胰腺NENs（F-pNENs）约占所有pNENs的34.4%（表1）。

1.1.3  功能性支气管肺NENs   小部分的支气管肺NENs属于功能性肿瘤，临床常表现为特异性的综合征。

1.1.4  功能性胸腺NENs   最常见的是肿瘤分泌ACTH引起的库欣综合征以及合并多发性内分泌腺瘤病I型（MEN1）所引起的相关症状。

1.2  非功能性NENs的临床表现

  大部分的NENs均为非功能性，患者可多年甚至终身无症状，临床上无特异性的表现，大多在体检时偶然发现，或因为一些非特异性肿瘤相关临床症状，如压迫、梗阻、出血和转移征象而被发现。

1.3  遗传综合征相关性NENs

大部分NENs分化良好、多为散发，但有5%～10%的NENs发生与遗传因素有关。

2　诊断

2.1  实验室诊断

NENs可分泌多种肽类或胺类激素至循环系统，这些激素是NENs特有的生物标记物。常用的通用循环标记物包括嗜铬粒蛋白A（CgA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）等，但敏感性和特异性不高。F-NENs可分泌特定激素，如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、VIP、生长抑素、5-羟色胺和ACTH等，这些激素是特定F-NENs的生物标记物。临床怀疑功能性NENs，可通过检测相应激素或激素代谢产物协助诊断。

2.2  常规影像学检查

常规影像学检查包括CT、MRI和US，对NENs具有重要价值，主要用于定位诊断、临床分期、疗效评估和随访监测。

2.2.1  CT  CT是肿瘤定位诊断和分期的重要手段，对预测预后有帮助。

2.2.2  MRI  MRI检测软组织分辨率高，对肝脏、胰腺病变的定位诊断及判断可切除性较CT更具优势。

2.2.3  US  US是甲状腺和甲状旁腺病变首选影像检查，在协助诊断MEN1和 MEN2中具有重要价值。

2.3 分子影像学诊断

分子影像诊断包括单光子发射计算机断层显像（SPECT）和正电子发射计算机断层显像（PET）。

2.3.1  ¹⁸F-FDG   ¹⁸F-FDG PET/CT反映肿瘤内葡萄糖代谢情况 ，对增殖活跃的G2～G3级NENs和NEC具有较好的诊断灵敏度及分期价值。

2.3.2  ¹⁸F-DOPA   18F-DOPA是靶向儿茶酚胺代谢的一种显像剂，也被应用于NENs的诊断中。

2.3.3  ⁶⁸Ga-SSA   约80%的NENs可高表达生长抑素受体（SSTRs），因此使用核素标记生长抑素类似物（SSA）的生长抑素受体显像（SRI）被广泛应用。

2.3.4  ⁶⁸Ga-exendin-4   2016 年国内开展的应用放射性核素68Ga标记GLP-1类似物艾塞那肽（exenatide）

（68GaDOTA-exendin-4）的前瞻性临床研究表明，其对胰岛素瘤的诊断灵敏度高达97%。

2.4  内镜检查及诊断

内镜检查是对NENs行定位及定性诊断的重要手段。中央型支气管及肺NENs可通过支气管镜技术或支气管内镜超声检查诊断。超声内镜引导下的经支气管针吸活检能可靠诊断纵隔淋巴结性质，是肿瘤分期的重要方法。

2.5  病理诊断

2.5.1  GEP-NENs的病理诊断

2.5.2  肺和胸腺NENs的病理诊断

2.5.3  NENs病理报告的基本内容

2.6  NENs的分期

NENs的分期目前多采用第8版AJCC分期系统，其中尤需注意的是来源于胃肠胰的分化良好的 NET，其所采用的分期系统有别于相应部位其他种类的肿瘤（表5，6）；而来源于胃肠胰分化差的NEC、MiNEN，以及胃肠胰以外的NENs，所采用的分期系统则与相应部位的其他种类肿瘤相同（表7～10）。

2.7  胃NEN的分型诊断

胃NEN（g-NETs）来源于胃内分布的四种不同类型的神经内分泌细胞，包括分布于胃底胃体的分泌组胺的肠嗜铬样细胞（ECL细胞），分布于胃窦的分泌胃泌素的G细胞，分布于全胃的分泌生长抑素的D细胞以及分泌5-羟色胺的肠嗜铬细胞（EC细胞）。其中来源于ECL细胞的g-NETs占绝大部分，ECL细胞会因为胃泌素的刺激而增生，并有可能发展为肿瘤。

3　治疗

NENs治疗方式多样，包括内镜、外科、内科、核素、介入、化疗、中医、姑息治疗和心理治疗，多学科整合诊疗可以给予患者个体化的治疗方案。

3.1  内镜治疗

内镜下的治疗主要适用于局限于黏膜和黏膜下层，无区域淋巴结和远处转移，病灶最大直径≤1cm 的胃、十二指肠及结直肠的低级别（G1/G2 级）、分化好的NET。

3.1.1  g-NETs的内镜治疗

3.1.2  十二指肠 NETs（d-NETs）的内镜治疗

3.1.3  结直肠NETs内镜治疗

3.2  外科治疗

3.2.1  pNENs的外科治疗  pNENs外科治疗流程见图2。手术方案制定需要充分考虑患者一般情况、肿瘤功能特点、遗传相关性、肿瘤分级与分期等因素。

  1）局限期NF-pNETs的外科治疗：

2）局部进展期/转移性NF-pNETs的外科治疗：

3）F-pNENs的外科治疗：手术可改善F-pNENs

4）遗传相关性pNENs的外科治疗：

3.2.2  GI-NENs的外科治疗

1）g-NENs外科治疗：

2）d-NENs外科治疗：

3）空回肠NENs外科治疗：

4）阑尾NENs外科治疗：

5）结肠NENs（c-NENs）外科治疗 ：

6）直肠NENs（r-NENs）外科治疗：

7）伴远处转移的GI-NENs外科治疗：

3.2.3  支气管肺和胸腺NENs的外科治疗  在外科治疗前，必须明确肿瘤是否具有功能。对功能性肿瘤，在外科治疗前必须控制好激素分泌所引起的各种症状。

1）肺NETs的外科治疗：

2）胸腺NETs的外科治疗：

3.2.4  NENs肝转移的外科治疗  治疗策略需要详细评估。

3.2.5  NENs的术前转化、围手术期与术后辅助治疗  术前转化治疗或新辅助治疗旨在提高进展期NENs的手术切除率。

3.3  内科治疗

NENs药物治疗的目的主要包括两个方面：

1）缓解功能性NENs激素分泌相关的临床症状或综合征；

2）控制肿瘤生长。需对肿瘤部位、功能状态、分化情况、增殖指数、SSTR表达水平、肿瘤负荷及疾病的进展状态进行综合分析，从而选择合理的药物治疗方案。

3.3.1  主要治疗药物介绍  

1）缓解激素相关症状或综合征的药物： SSAs如长效奥曲肽（LAR）及兰瑞肽水凝胶，是改善F-NENs激素相关症状的一线治疗。

2）控制肿瘤生长的药物： 生物治疗主要为SSAs和IFN。SSAs推荐一线治疗SSTR阳性，生长缓慢且Ki-67 指数≤10%的晚期GEP-NETs和不明原发灶NET。对SSTR阳性生长缓慢的肺和胸腺类癌，也推荐作为一线治疗。

3.3.2 胃肠胰、肺、胸腺及不明原发灶NETs药物选择策略 选择策略见图3，4。

3.3.3 肺和肺外NEC的治疗  无远处转移且可根治性切除的NECs，不推荐新辅助化疗，根据术后分期决定是否辅助化疗。

  1）晚期或转移性肺NEC的药物治疗：

2）晚期或转移性肺外NEC的药物治疗：

3.4  PRRT治疗

常用方法是将⁹⁰Y、¹⁷⁷Lu或²²⁵Ac和²¹³Bi等标记在SSTR激动剂上，其中177Lu-DOTATATE 已被美国食品药品管理局（FDA）批准。

3.5  NENs肝转移的介入治疗

NENLM治疗包含全身治疗和局部治疗。全身治疗参考前述内科及PRRT治疗。肝转移瘤不可切除时，局部治疗包括肝动脉途径介入治疗，如肝动脉栓塞术（TAE）/肝动脉化疗栓塞术（TACE）和肝动脉放射性微球栓塞（TARE）等；也可采用消融治疗。

3.6  NENs的放疗

美国国家癌症数据库分析结果表明，头颈部小细胞癌（SmC CHN）/期患者，手术或放化疗的总生存无明显差异。局部晚期SmCCHN更适合放化疗。转移性SmCCHN应以化疗为主。

4　预后

分化好的NET即使出现远处转移，亦能获得较长生存期，行根治性切除术后的患者，生存期可长达5年甚至10年。分化差的NEC则预后较差。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《中国抗癌协会神经内分泌肿瘤整合诊治指南（精简版）》（2023）编写〕

（本指南刊登于《中国肿瘤临床》2023年第8期。如欲全面详尽了解，请看全文）

            2023.4.29