《中国晚期非小细胞肺癌 BRAF 突变诊疗专家共识》（2023）要点

【摘要】  肺癌是中国发病率和死亡率均排第1位的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的 85％。 BRAF突变在NSCLC患者中的发生率约为1.5％～5.5％，而BRAF V600突变约占所有BRAF 突变的30％～50％，BRAF突变患者整体预后较差。 目前，关于BRAF突变NSCLC的临床研究探索越来越多，新药研发层出不穷，但国内尚无BRAF突变NSCLC诊疗相关的规范化共识。 中国抗癌协会肺癌专业委员会专家组整合国内外BRAF突变相关的指南共识和现有的临床研究结果，结合我国BRAF突变的NSCLC诊疗经验，制定了中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识，针对BRAF突变NSCLC的临床评估、诊疗流程、合理用药、不良反应管理等给出了详细建议，旨在为BRAF突变NSCLC的规范化管理和诊疗提供参考意见。

肺癌是居全球恶性肿瘤发病率第2位、死亡率第1位的恶性肿瘤。 据统计，2020年我国肺癌新发病例约82万例，死亡病例约72万例，其发病率和死亡率位居恶性肿瘤首位。 非小细胞肺癌（NSCLC）是临床最常见的肺癌类型，占所有肺癌的85％。 BRAF是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路的关键分子。 BRAF突变最初在黑色素瘤中发现，随后在结直肠癌、甲状腺乳头状癌和肺癌等多种肿瘤中检测出 BRAF 突变。 NSCLC中BRAF突变率为1.5％～5.5％，其中以BRAF V600突变最为常见，占所有BRAF突变类型的30％～50％。 BRAF突变是晚期NSCLC患者的不良预后因子之一。 研究显示，BRAF突变NSCLC患者接受常规化疗或免疫治疗的临床获益有限。 虽然BRAF抑制剂单药靶向治疗BRAF V600突变NSCLC患者展现出抗肿瘤活性，但其治疗效果仍不理想。 而 BRAF抑制剂（达拉非尼）与丝裂原活化细胞 外信号调节激酶（MEK）抑制剂（曲美替尼） 联用在初治和经治的BRAFV600Ｅ突变NSCLC患者中均表现出较好的疗效，客观缓解率（ORR）分别达到64％和63.2％。中国临床肿瘤学会NSCLC诊疗指南（2022版）也将达拉非尼联合曲美替尼方案作为BRAFV600Ｅ突变晚期NSCLC一线治疗的级推荐。

BRAF突变NSCLC发病率低，且无特异性临床表现，因此，在临床实践中选择合适、准确和快速的检测方法，全面筛选出适合靶向药物治疗的目标人群具有重要的临床意义。

一、共识形成方法

二、BRAF突变肺癌的分类及其临床特征

BRAF突变是晚期NSCLC患者的不良预后因子之一。 BRAF突变可基于信号通路机制和激酶活性分为3个不同的功能类别：类为非RAS依赖型单体，具有高BRAF激酶活性，涉及密码子600（如V600E、V600K、V600D等）；类为非RAS依赖型二聚体，具有中等或高 BRAF 激酶活性，涉及600以外的密码子（如K601E、L597V／Q／R、G464V）；类为RAS依赖型二聚体，激酶活性受损（如G596R、N581Y／S／I、D287Y）。 NSCLC中BRAF V600类突变约占所有BRAF突变类型的30％～50％，BRAF V600突变又以BRAF V600E突变最为常见（约90％）。

三、BRAF 基因突变肺癌的检测

1. BRAF基因突变检测的适宜人群：  我们推荐诊断为晚期NSCLC（包括鳞癌）的患者均进行BRAF基因检测， 以期筛选出BRAF阳性患者获得更好的治疗选择。

推荐意见１：  所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）的患者均应进行BRAF基因突变检测。 对于晚期NSCLC患者，BRAF基因检测能够有效筛选BRAF抑制剂获益人群（推荐分级：级）。

2. BRAF基因突变检测的实验室和技术人员要求：  进行BRAF基因突变检测的实验室应符合国家实验室生物安全有关规定，并通过国内外相关机构的认证，符合国内外卫生管理机构的质量标准。 实验室应定期参加相关技术的质控项目（每年至少２次），例如国内国家病理质控中心和国外欧洲分子遗传实验质控网等室间质评项目。 检测人员应接受过严格的上岗培训，并获得相关二代测序（NGS）或 PCR上岗证书。 检测人员应熟练掌握检测技术，严格按照标准操作规程进行操作。

3. BRAF基因突变检测的标本类型：

推荐意见２：  建议优先选用组织标本进行BRAF基因突变检测，若组织标本获取困难，可考虑使用液体活检补充检测（推荐分级：级）。

4. BRAF 基因突变的检测方法：

推荐意见３：  建议优先选用NGS或多重RT-PCR作为 BRAF 基因突变检测方法，IHC可作为补充筛查（推荐分级：级）。

四、BRAF基因突变NSCLC的治疗

（一） BRAF V600突变NSCLC患者的治疗

1. 化疗：  化疗是 NSCLC患者较为常用的治疗方法之一，而 BRAF 突变 NSCLC 患者对于化疗的获益有限。

2. 免疫治疗：  以免疫检查点抑制剂（ICI）为主的免疫疗法是晚期驱动基因阴性 NSCLC 的重要治疗选择之一，近年来备受关注。但对于驱动基因阳性 NSCLC 的治疗，免疫治疗疗效尚存争议。

3. 靶向治疗：  维莫非尼（一种BRAF突变的口服小分子抑制剂）最早批准用于治疗BRAF突变的黑色素 瘤。

推荐意见４：  （1）建议对于明确 BRAF V600 突变的晚期NSCLC患者优先选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼；推荐分级：级）。 （2）对于无基因检测结果而暂时接受驱动基因阴性治疗选择的晚期 NSCLC 患者，如果在治疗过程中明确 BRAF V600 突变，可尽早调整为 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼），或继续原方案治疗至疾病进展或不耐受再调整为双靶治疗（推荐分级：级）。 （3）建议对于BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼） 广泛进展的患者可以考虑参考驱动基因阴性人群治疗选择（推荐分级：级）。 （4）建议对于EGFR-TKI治疗后伴BRAF V600 突变继发耐药的晚期NSCLC患者使用BRAF抑制剂联合 MEK 抑制剂双靶为基础的治疗（如达拉非尼联合曲美替尼联合 EGFR-TKI；推荐分级：级）。

（二）BRAF非V600突变NSCLC患者的治疗

1. 化疗和免疫治疗：  化疗和免疫治疗对于BRAF非V600突变NSCLC患者的临床研究目前还处于探索阶段，化疗和免疫治疗对于该类人群治疗数据多参考驱动基因阴性的研究结果。

2. 靶向治疗：  目前尚无针对BRAF非V600Ｅ突变的标准靶向治疗方案，此类基因突变患者对不同BRAF抑制剂的反应各有不同，需开展进一步的大样本高质量研究为这类患者的临床治疗方案提供参考。

（三）特定人群推荐

1. 老年患者（≥65岁）：

2. 肝肾功能不全患者：

3. 脑转移患者：

推荐意见５：  对于接受BRAF抑制剂联合 MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）的轻至中度肾功能损害和轻度肝功能损害的患者无需调整剂量，重度肾功能损害和中至重度肝功能损害的患者慎用；对于老年患者（≥65岁）无需调整起始剂量，应结合患者体力状况评分和基础疾病综合评估用药（推荐分级：级）。 对于BRAF V600突变伴脑转移的晚期NSCLC患者优选BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗，如达拉非尼联合曲美替尼（推荐分级：级）。

五、BRAF 抑制剂不良反应管理和注意事项

1. 不良反应管理：

推荐意见６： （1）整体不良反应管理：BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）整体不良反应安全可控，建议临床医师与患者建立有效沟通，以确保AE的早期报告和有效管理。 目前尚缺乏化疗和免疫治疗在BRAF突变NSCLC中的安全性数据，建议参考一般患者的化疗或免疫治疗相关不良反应诊治指南进行安全性管理（推荐分级：级）。 （2）BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗安全性管理：BRAF抑制剂联合 MEK抑制剂双靶治疗BRAF突变NSCLC患者常见AE为发热、疲乏、消化道AE和皮肤AE。建议临床医师与患者提前沟通发热管理，建立有效沟通并告知相应干预措施，以确保AE的早期报告和有效管理（推荐分级：级）。

2. 注意事项：  达拉非尼是代谢酶CYP3A4或CYP2C8的底物，达拉非尼的活性代谢产物羟基达拉非尼和去甲基达拉非尼是CYP3A4的底物。因此，作为CYP3A4或CYP2C8强效抑制剂或诱导剂的药物可能增加或降低达拉非尼浓度，应避免同时使用。

六、总结与展望

随着中国NSCLC诊疗手段的不断发展和特定药物靶点的发现，NSCLC患者的结局得到了显著改善。 BRAF V600 突变在NSCLC患者中较为少见，携带此突变的患者对传统的化疗获益有限，虽然缺乏大规模前瞻性的研究，但是回顾性研究显示此类患者对免疫治疗的获益也不理想。 有临床研究支持使用BRAF抑制剂（达拉非尼、维莫非尼） 或MEK抑制剂（曲美替尼）单药治疗BRAF V600突变NSCLC患者，而进一步研究显示达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC患者的疗效突出且安全可控。 国内外指南均推荐达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案为BRAF V600突变NSCLC患者的优选治疗方案。 对于BRAF非V600突变患者尚缺乏标准治疗方案，未来仍需更大样本量的高质量临床研究进一步探索此类患者的最佳治疗选择。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《中国晚期非小细胞肺癌BRAF 突变诊疗专家共识》（2023）编写〕

（本共识刊登于《中华肿瘤杂志》2023年第4期。如欲全面详尽了解，请看全文）

      2023.4.21