《胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）临床应用医药专家共识》（2023）要点

 

  糖尿病（DM）是最常见的慢性疾病之一，我国是世界上糖尿病患者最多的国家，成人糖尿病患病率已高达 11.9%，其中2型糖尿病（T2DM）约占90%，肥胖和超重人群糖尿病患病率显著增加。T2DM是由胰岛β细胞功能衰退、胰岛素作用缺陷以及胰高血糖素分泌异常等共同作用所导致。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是T2DM治疗领域的一类新型降糖药，可显著改善T2DM的一些关键性病理生理缺陷，并具有减少心血管死亡、改善动脉粥样硬化、减轻体质量、降低收缩压、改善血脂谱等降糖外获益，为T2DM患者带来了新的希望。GLP-1RA 的发展经历了从短效（每日2～3次注射）到长效（每日1次注射）再到超长效（每周1次注射）的发展历程。我国目前已上市的GLP-1RA有8种，均为注射剂型；尚未在国内上市的口服司美格鲁肽也显示了良好的降糖疗效和心血管安全性。随着GLP-1RA在临床上应用越来越广泛，因其降糖疗效、代谢获益以及安全性，获得国内外指南的广泛认可。

1  GLP-1RA的作用机制和药理效应

1.1   GLP-1的发现

1.2   GLP-1诱发胰岛素分泌的分子机制

1.3   GLP-1RA的研发与药理效应

2  GLP-1RA的分类

  国内目前批准上市的此类药物包括短效GLP-1RA如艾塞那肽、贝那鲁肽、利司那肽，长效GLP-1RA如利拉鲁肽，超长效（周制剂）GLP-1RA如度拉糖肽、司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽、艾塞那肽微球。如若从分子结构的角度分类，GLP-1RA可分为exendin-4（动物源性GLP-1）及其衍生物和人源性GLP-1及其衍生物两大类。尽管GLP-1RA共享相同的药理作用机制，但不同GLP-1RA在药物结构、药代动力学特征上却存在较大差别，因此也带来不同的临床获益

  基于 GLP-1及其类似物广泛的代谢调节作用，许多新型的GLP-1RA家族成员正在被研发或已陆续获得上市，包括新剂型（如口服制剂）GLP-1RA、GLP-1R/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂、葡萄糖依赖性促胰岛素样多肽受体（GIPR）/GLP-1R 双重受体激动剂、GIPR/GLP-1R/GCGR三重激动剂、GLP-1RA/基础胰岛素联合制剂、GLP-1RA/胰淀素联合制剂等。GLP-1RA/基础胰岛素联合制剂包括德谷胰岛素/利拉鲁肽注射液和甘精胰岛素/利司那肽注射液，其中德谷胰岛素/利拉鲁肽注射液是全球首个GLP-1RA与基础胰岛素的联合制剂，并已在我国获批上市。

3  GLP-1RA的适应证和禁忌证

3.1  国内药品说明书适应证

国内批准上市GLP-1RA的药品说明书适应证均为单用/联用二甲双胍、磺酰脲类口服降糖药疗效不佳的成人 2型糖尿病患者的血糖控制，其中利拉鲁肽和司美格鲁肽注射液还被批准用于降低伴有心血管疾病的成人2型糖尿病患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。

3.2  其他国家获批适应证

  事实上，GLP-1RA由于具有减重、心血管保护等药理效应，在国外已被批准应用于2型糖尿病以外的治疗领域。目前GLP-1RA的减重适应证在国内尚未获批，因此，本共识强烈建议临床医师依照药品说明书规范使用 GLP-1RA，确需超说明书用药时，应严格遵守医疗机构超说明书用药管理制度和流程。

3.3  禁忌证

临床前研究结果提示GLP-1RA可增加实验动物甲状腺髓样癌（MTC）的风险。基于此，美国FDA禁止利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽周制剂和司美格鲁肽应用于有MTC个人既往病史或家族病史的患者或者2型多发性内分泌腺瘤综合征（MEN2）的患者；度拉糖肽、艾塞那肽周制剂、司美格鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽的国内药品说明书包含同样的禁忌证说明。然而，GLP-1RA在动物实验中的研究数据是否可应用于人体还未明确阐明。

4  GLP-1RA的临床效应

4.1  降糖作用

GLP-1RA具有强效的降糖作用。研究发现，GLP-1RA对患者空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白（HbA1c）均有影响。从目前的研究来看，短效的GLP-1RA主要影响餐后血糖，而长效的GLP-1RA对空腹和餐后血糖均有影响。长效GLP-1RA每日、每周给药1次，患者依从性好，有利于维持血糖稳态，延缓糖尿病相关并发症的发生发展。2023版ADA指南根据降糖药物的降糖疗效，将度拉糖肽（高剂量）和司美格鲁肽列为“降糖疗效非常高”的药物，其他GLP-1RA列为“降糖疗效高”的药物。

4.2  减重作用

在2型糖尿病人群中，GLP-1RA安慰剂对照研究结果显示，艾塞那肽10μg每日2次皮下注射16～30周显著降低体质量达0.7～2.7kg；1项基于安慰剂对照研究的荟萃分析显示，艾塞那肽治疗降体质量达1.69 kg。LEAD系列研究表明，利拉鲁肽1.2mg或1.8mg每日1次皮下注射26周可显著降低体质量达2.6kg，荟萃分析显示，利拉鲁肽治疗降体质量达2.51kg。

    GLP-1RA可使单纯肥胖/超重的成年人获得临床上有效的减重作用。最近的临床试验证据证实了GLP-1RA作为有效的减重药品的有效性和耐受性。

与降糖作用不同，GLP-1RA用于减重时的剂量应更大，目前研究表明司美格鲁肽2.4mg/w、利拉鲁肽3.0mg/d、艾塞那肽10μg/d、艾匹那肽6mg/w均显示了良好的减重效果。

4.3  心血管保护作用

目前证据表明，利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽均具有心血管保护作用，其中利拉鲁肽是第1个证实具有心血管获益的GLP-1RA。2020年美国糖尿病协会《心血管疾病和风险管理：糖尿病医疗标准—2020》建议：对于伴有动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭（HF）、高血压、血脂异常、冠心病家族史等多个危险因素的 2型糖尿病患者，推荐使用具有心血管益处的GLP-1RA。

4.4  肾脏保护作用

研究显示，GLP-1RA 的使用与较低的肾脏结局（大量白蛋白尿、肌酐翻倍、终末期肾病和肾病导致的死亡）风险相关，在降低肾小球滤过率方面具有显著优势，可减少T2DM患者尿白蛋白排泄量，使复合肾结局的风险降低18%，从而带来潜在的肾脏获益。在目前的GLP-1RA品种中，度拉糖肽、司美格鲁肽及长效GLP-1RA利拉鲁肽均显示了良好的肾脏保护作用，可作为伴肾功能损害的T2DM患者的降糖药物。因此，从肾脏保护、心血管保护和改善血糖控制的角度考虑，合并肾病的 T2DM 患者可以使用具有肾脏和心血管获益的GLP-1RA进行治疗（如利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽）。

4.5  T2DM 合并非酒精性脂肪性肝病治疗作用

  对T2DM合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治疗以改善高血糖和减重为中心，吡格列酮和部分GLP-1RA（利拉鲁肽、司美格鲁肽）被证实对治疗脂肪肝有效，可减缓纤维化进程，且降低心血管风险。T2DM合并NAFLD的治疗应根据患者具体情况，考虑优先选择吡格列酮或GLP-1RA，酌情选择SGLT-2i、二甲双胍，其他降糖药不做优选。现有研究表明，GLP-1RA中的利拉鲁肽对T2DM合并非酒精性脂肪性肝（NAFLD）的患者有一定的改善作用。利拉鲁肽不仅可以改善糖、脂代谢，而且可以减轻胰岛素抵抗、降低体质量及肝脏脂肪含量。

4.6  多囊卵巢综合征治疗作用

  在为超重或肥胖、葡萄糖不耐受、有心血管疾病或伴随危险因素、和/或正在寻求不孕症治疗的PCOS女性制定治疗策略时，艾塞那肽和利拉鲁肽等GLP-1RA单独使用或联合二甲双胍是较好的选择。但应注意，GLP-1RA用于PCOS的治疗属于超说明书用药的范畴，临床应用时应注意做好备案同时做好知情同意。

5  GLP-1RA在特殊人群中的使用

5.1  老年T2DM患者

对没有禁忌证的老年T2DM患者，合理使用GLP-1RA和SGLT2i在降糖的同时可能具有改善心、肾结局的作用。

5.2  儿童和青少年患者

  我国尚未批准任何GLP-1RA用于治疗18岁以下儿童和青少年T2DM患者。

5.3  妊娠或哺乳期妇女

  不推荐哺乳期妇女使用这类药物。

5.4  肝、肾功能不全的患者

国内上市的GLP-1RA（除贝那鲁肽和艾塞那肽微球）均可用于轻、中度肾功能不全患者 ；重度肾功能不全患者可以使用利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽，但终末期肾病患者不推荐使用。重度肝功能不全患者不推荐使用利拉鲁肽和司美格鲁肽，其他GLP-1RA无肝功能不全患者数据，详见表 2。

6  GLP-1RA的药学监护

6.1  药效评估

6.2  不良反应的监测及处理

6.2.1  胃肠道反应

6.2.2  低血糖

6.2.3  其他少见或罕见不良反应

6.2.3.1  超敏反应

6.2.3.2  心率加快

6.2.3.3  注射部位反应

6.2.3.4  急性胰腺炎

6.2.3.5  急性肾损害

6.2.3.6 糖尿病视网膜病变并发症

6.2.3.7 胆石症和胆囊炎

6.3  药物相互作用

6.4 用药指导

6.4.1  患者用药教育

GLP-1RA并非胰岛素的替代品，不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。用药前应重点告知患者或家属GLP-1RA的使用方法和使用剂量，确保患者或家属可以正确进行注射。用药期间嘱监测血糖变化情况并做好记录，以便复诊时医生可以根据血糖状况调整用药；同时还应控制饮食结构，低糖、低脂饮食，适当运动，以更好控制血糖和体质量等。还应告知患者或家属可能发生的不良反应，以及不良反应的预防和处理。观察有无消化道症状，如恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻等，且能否耐受；有无低血糖反应，如心慌、手抖、出汗等；用药期间有任何不适，都应及时联系医生。最后要告知患者正确的药品储存方法，如冷藏于2～8冰箱中。

6.4.2  依从性的影响因素及提高方法

良好的依从性有助于T2DM患者血糖控制达标，从而改善临床结局。一项系统性文献回顾从治疗过程和治疗结局两方面总结了影响患者选择不同GLP-1RA的因素，从治疗过程来看，前3位影响因素分别是注射频次、注射装置操作的简便性及针头粗细；从治疗结局来看，前3位影响因素分别是HbA1c降幅、胃肠道反应及低血糖事件。患者对GLP-1RA的依从性不仅归因于注射频次和注射装置操作的简便性，而且还源于显著的降糖疗效、较轻的胃肠道反应、兼具减重等综合临床获益及良好的费效比等。选择疗效好、患者容易坚持且经济负担较小的药物，可以有效提高患者的依从性和满意度，从而提高血糖控制达标率。

6.4.3  注射方法的指导

GLP-1RA的注射频次根据药代动力学特点各有不同，注射装置也都不尽相同，使用前要根据说明书的详细步骤教会患者或家属进行正确的注射。

6.4.4  遗漏给药的处理

  对于每日多次给药的短效GLP-1RA，如果错过一次剂量，直接跳过错过的剂量，按照正常时间表用药。饭后不要注射已错过的剂量。对于每周用药一次的长效GLP-1RA，发生遗漏给药时，如果距下次预定给药3天（72 h）以上，应在发现后尽快给药；如果距下次预定给药少于3天（72h），则无需补充给药，在下次预定用药时按照常规计划注射。在每种情况中，患者均可再恢复其常规每周1次的给药方案。若需要，只要距上次给药超过3天（72h），可改变每周给药的日期。

6.4.5  药品储存方法的指导

GLP-1RA应冷藏于2～8冰箱中，不可冷冻。首次使用后，一般可在室温条件下贮藏或冷藏在2 ～8 冰箱中，盖上笔帽避光保存。应当告知患者在每次注射后按照当地的要求丢弃注射针头，贮藏注射笔时切勿带有针头，这可以避免污染、感染和渗漏，同时能确保给药准确。

7 小结

GLP-1RA是一种相对安全有效的新型降糖药物，随着认识的逐渐加深，临床地位不断改变，应用范围越来越广。目前大量研究已证实，GLP-1RA除了具有良好的降糖作用外，还可以降低患者体质量、血压，部分GLP-1RA还能使患者心血管和肾脏获益。鉴于GLP-1RA除了降糖外的其他优势，未来可能用于治疗糖尿病前期（空腹血糖受损或糖耐量异常）的患者，延缓糖尿病的发生、发展。充分探索GLP-1RA的特点，推动临床的合理使用，可促进T2DM患者更好地控制血糖，提高生活质量，为T2DM患者的综合性治疗带来希望。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）临床应用医药专家共识》（2023）编写〕

（本共识刊登于《今日药学》2023年）

                2023.4.23