《慢性肾脏病合并丙型肝炎病毒感染诊断、治疗和预防的临床实践指南(2023年版)》要点

 

[摘要]   丙型肝炎病毒(HCV)感染在慢性肾脏病(CKD)患者中高发,CKD 患者在抗 HCV 治疗方面具有特殊性。随着直接抗病毒药物(DAA)问世并广泛应用于临床,CKD患者合并 HCV 感染的预后获得极大改善。近年来HCV 治疗领域进展迅速,多种 DAA 相继在国内获批上市。为此,我国肾脏病、感染病、肝病和感控专家在2019年发表的《慢性肾脏病合并丙型肝炎病毒感染诊断及治疗的专家共识》基础上,以国内外临床研究进展为依据,结合现阶段我国实际情况,更新形成了本指南,以期为 CKD合并HCV感染患者的规范化诊治提供指导性建议。

 

  慢性肾脏病(CKD)是我国重要的公共健康问题,流行率约为10.8%,据此推算,我国成人CKD患者约1.2亿。根据肾小球滤过率估算值(eGFR),CKD可分为1～5期。CKD 患者免疫功能低下,易受细菌、病毒和其他病原体感染,丙型肝炎病毒(HCV)感染在CKD人群中更为高发,血液透析等高危因素进一步增加了HCV感染的风险。一旦感染 HCV,长期慢性感染可进一步导致肝硬化与肝癌,及时清除HCV的抗病毒治疗可阻止疾病进展并降低远期并发症发生率。近年来,直接抗病毒药物(DAA)问世并广泛应用于临床,泛基因型DAA方案在已知主要基因型和主要基因亚 型的HCV 感染患者中都能达到90%以上的持续病毒学应答(SVR),并且安全性良好,药物相互作用较少。

1  HCV病原学及其流行病学特点

HCV属于黄病毒科肝炎病毒属,传播途径以血液传播为主。HCV尚无有效疫苗预防,只能通过对高危人群的筛查、治疗、管理,切断传播途径和及时治疗减少HCV的传播。

HCV暴露后1～3周外周血可检测到HCV RNA,3个月后约90%患者可出现抗-HCV抗体,部分患者可出现自发性病毒清除。病毒清除后,抗-HCV仍可阳性。病毒血症持续6个月以上可诊断为慢性HCV感染,HCV感染慢性化率为55%～85%。

2  CKD患者合并HCV感染的筛查与诊断

•推荐对所有CKD患者进行抗-HCV检测(1A)。

•抗-HCV阳性患者,应进行HCV RNA定量检测,以明确是否为现症感染(1A)。

2.1  CKD患者合并HCV感染的筛查CKD患者

应常规进行HCV筛查,主要原因在于：  未进行透析治疗的CKD患者中HCV感染率高于普通人群；HCV 感染是发生CKD的高危因素；合并HCV感染加速CKD患者疾病进展。

  抗-HCV检测可用于CKD 患者合并HCV感染的筛查。HCV RNA检测是HCV现症感染的确诊方法,也可用于高感染率或高感染风险人群的筛查。

2.2  丙型肝炎的临床诊断

2.2.1  急性丙型肝炎诊断标准   流行病学史：就诊前6个月以内有明确的流行病学史,如输血史、应用血液制品史、不安全注射等其他明确的血液暴露史及有创检查。临床表现：多数患者发病隐匿,无明显临床症状；可有全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等；少数伴低热,黄疸,轻度肝大,部分患者可出现脾大。实验室检查：有明确的6个月内抗-HCV和/或 HCV RNA检测阳性,伴或不伴肝功能异常。具有上述++或+者可诊断急性丙型肝炎。

2.2.2  慢性丙型肝炎诊断标准   HCV感染超过6个月,或有6个月以前的流行病学史,或感染日期不明；抗-HCV及HCV RNA阳性,肝组织病理学检查符合慢性肝炎；或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析,亦可诊断慢性丙型肝炎。

3  CKD患者合并 HCV感染的治疗目标

•所有HCV RNA阳性的CKD患者,应接受DAA治疗(1A)。

•抗病毒治疗终点是SVR,定义为治疗结束后12或24周,采用敏感检测方法(检测下限≤15IU/mL)检测不到 HCV RNA(SVR12或24)(1A)。

4  CKD患者合并 HCV感染的抗病毒治疗前评估

•CKD患者在进行HCV抗病毒治疗前,需评估肝脏疾病的严重程度、肾功能及电解质、HCV RNA定量检测、HCV 基因型、HBV血清学指标、合并疾病与合并用药情况(1B)。

4.1  肝脏疾病的评估

4.1.1  实验室检查   血常规；凝血功能；肝肾功能；电解质。

4.1.2  肝纤维化无创诊断

4.1.3  影像学检查

4.1.4  Child-Pugh评分

4.2  HCV RNA定量检测和HCV基因型

4.2.1  HCV RNA定量检测

4.2.2  HCV基因型

4.3  HBV血清学检查

4.4  药物相互作用(DDI)

5  CKD患者合并 HCV感染的抗病毒治疗

•推荐用于CKD G1～5期患者的抗病毒方案： 索磷布韦/维帕他韦(HCV 基因1～6型),来迪派韦/索磷布韦(HCV基因1、4、5、6型),艾尔巴韦/格拉瑞韦(HCV基因1、4型),治疗剂量与普通人群相同,无需调整(1A)。

•不推荐CKD G4～5期HCV感染患者使用含利巴韦林的治疗方案(1A)。

5.1  索磷布韦/维帕他韦(SOF/VEL)  每片复合片剂含索磷布韦400mg及维帕他韦100mg,1片/d,治疗基因1～6型初治或者干扰素方案经治患者,无肝硬化或代偿期肝硬化疗程12周；针对基因3型代偿期肝硬化可考虑延长疗程至24周或联合利巴韦林12周；失代偿期肝硬化患者建议疗程24周或联合利巴韦林12周[16]。

5.2  来迪派韦/索磷布韦(LDV/SOF)   每片复合片剂含索磷布韦400mg和来迪派韦90mg,1片/d。治疗基因1、4、5、6型初治或干扰素经治患者。无肝硬化或代偿期肝硬化患者疗程12周,失代偿期肝硬化患者建议疗程24周或联合利巴韦林12周。

5.3  艾尔巴韦/格拉瑞韦(GZR/EBR)   每片复合片剂含艾尔巴韦50 mg和格拉瑞韦100mg,1片,1次/日,治疗基因1、4型初治或干扰素经治患者。基因1a或4型无肝硬化,初治患者疗程12周,干扰素经治患者疗程16周；基因1b型无肝硬化或代偿期肝硬化患者,疗程12周。

5.4  可洛派韦(Coblopasvir)联合索磷布韦   可洛派韦60mg联合索磷布韦400mg,1次/日,可用于治疗基因1、2、3、6型HCV感染者。

6  CKD合并HCV感染的特殊人群

•对于CKD合并HBV/HCV共感染的患者,如HBsAg阳性,建议在DAA治疗期间和治疗后3个月联合恩替卡韦或丙酚替诺福韦治疗,如HBsAg阴性但抗-HBc阳性,建议治疗期间和治疗后3个月监测HBsAg和 HBVDNA(2C)。

•对于干扰素经治的CKD合并HCV感染患者,推荐使用索磷布韦/维帕他韦(基因1～6型)、来迪派韦/索磷布韦(基因1、4、5、6型)或者格拉瑞韦/艾尔巴韦(基因1b型)治疗,治疗剂量与普通人群相同,无需调整(1A)。

•对于DAA经治的CKD合并HCV感染患者,建议使用索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦(基因1～6型)治疗,治疗剂量与普通人群相同,无需调整(2C)。

•对于CKD合并急性丙型肝炎患者,推荐使用索磷布韦/维帕他韦(基因1～6型)、来迪派韦/索磷布韦(基因1、4、5、6型)或者格拉瑞韦/艾尔巴韦(基因1、4型)治疗,疗程12周(1B)。

6.1  HBV/HCV共感染

6.2  经治患者的再治疗

6.3  急性丙型肝炎

7  抗病毒治疗中的监测与随访

•CKD患者在DAA治疗过程中应对肝、肾功能和HCV RNA应答情况进行监测。推荐治疗前基线、治疗4周、治疗结束时、治疗结束后12周评估肝肾功能、HCV RNA定量检测(1B)。

•对于有进展期肝纤维化或肝硬化的患者,无论是否获得SVR,建议每3～6个月复查一次腹部超声和甲胎蛋白(1B)。

8  血液透析中心HCV感染的治疗与管理

8.1  血液透析中心的HCV筛查

•CKDG5期患者,包括围透析期以及血液透析患者,推荐每6个月进行抗-HCV检测,如抗HCV阳性患者,应进行 HCV RNA定量检测,如确诊HCV现症感染,推荐积极进行DAA治疗(1A)。

•血液透析患者在以下情况时推荐进行HCV RNA定量检测： 首次开始血液透析前；由其他血液透析中心转入时；近期接受血液制品治疗；转氨酶异常升高；透析中心出现HCV感染病例(1A)。

8.2  血液透析患者HCV感染的治疗

•血液透析患者,一旦发现HCV RNA阳性,推荐立即启动抗病毒治疗(1A)。

8.3  血液透析中心预防HCV传播的质量控制和管理

•血液透析中心应严格遵照《血液净化标准操作规程(2021版)》的感染控制标准操作流程(1A)。

•HCV现症感染的血液透析患者,在接受DAA治疗结束时,治疗结束后12周以及治疗结束后24周进行高敏的 HCV RNA检测(检测下限为≤15IU/mL),3次检测HCV RNA均检测不到后可进入普通透析室/区进行透析(2C)。

•HCV既往感染的血液透析患者(抗-HCV阳性,但HCV RNA阴性或低于检测下限),建议连续3次进行高敏的 HCV RNA检测(检测下限为≤15IU/mL),每次间隔12周,3次检测HCV RNA均检测不到后可进入普通透析室/区进行透析(2C)。

9  肾移植患者HCV感染的治疗和管理

9.1  肾移植受者HCV感染的抗病毒治疗时机

•所有等待肾移植的HCV感染者推荐在移植前或移植后进行抗病毒治疗(1A)。

9.2  HCV感染者供肾的使用

•推荐对所有肾移植供者进行抗-HCV和HCV RNA检测(1A)。

•推荐HCV感染的供肾用于所有潜在的肾移植受者,无论受者是否感染 HCV(1C)。

•HCV阴性受者接受HCV感染的供肾,应在移植术后尽早进行预防性抗病毒治疗(2C)。

9.3  肾移植患者HCV感染治疗方案

•对于肾移植术后的HCV感染者以及接受HCV RNA阳性供肾的HCV阴性受者,推荐索磷布韦/维帕他韦(基因1～6型),来迪派韦/索磷布韦(基因1、4、5、6型),艾尔巴韦/格拉瑞韦(基因1、4型),治疗剂量与普通人群相同,无需调整(1A)。

10  HCV相关性肾病的诊断和治疗

10.1  HCV-GN临床及病理类型

10.1.1  混合型冷球蛋白血症肾小球肾炎(CGN)

10.1.2  非冷球蛋白血症肾小球肾炎(nCGN)

10.2  肾活检的指征和时机

10.3  HCV-GN的治疗

•所有HCV-GN患者均应接受抗病毒治疗(1A)。

•对于肾功能稳定和(或)伴有非肾病性蛋白尿的HCV-GN患者,采用DAA方案进行初始治疗(1C)。

•对于重度冷球蛋白血症或快速进展肾衰竭的HCV-GN患者,推荐DAA治疗的同时应用免疫抑制剂和(或)血浆置换治疗。肾病综合征应根据不同特征包括肾功能不全、病理损伤急慢性程度进行个体化治疗。肾病综合征和规范DAA治疗未能改善且组织学呈活动性HCV-GN,推荐DAA治疗基础上加用免疫抑制治疗；利妥昔单抗可作为一线免疫抑制剂使用。DAA方案的剂量和疗程与普通患者一致(1C)。

11  小结及展望

CKD患者中HCV感染率高,随着直接抗病毒药物问世并广泛应用于临床,HCV感染已成为可治愈的疾病。多学科专家组参考国内外最新文献,结合我国临床实践特点,经过多次讨论,最终达成共识,制定出临床实践指南。本指南介绍了CKD患者合并HCV感染的流行病学、筛查、诊断、治疗、预防,以及特殊人群HCV感染的管理建议,期望为广大医生提供临床实践指导,更希望通过积极的筛查和治疗,在血液透析患者中早日实现消除HCV感染的目标。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《慢性肾脏病合并丙型肝炎病毒感染诊断、治疗和预防的临床实践指南(2023年版)》编写〕

（本指南刊登于《中国感染控制杂志》2023年第4期。如欲全面详尽了解，请看全文）

                     2023.4.19