《青少年成人脊髓性肌萎缩症临床诊疗指南》（2023）要点

 

【摘要】   近年来， 脊髓性肌萎缩症（SMA）在多学科综合管理、 疾病修正治疗药物等方面取得长足进步， 明显提升了患者生存期及生活质量。 然而，对于年龄较大的青少年与成人患者尚缺乏系统性临床诊疗指南规范指导临床工作。 基于循证医学原则， 来自全国多家SMA诊疗中心的多学科专家经过充分讨论， 达成一致意见，为SMA临床规范化诊疗提供重要依据。

 

本临床诊疗指南针对中国青少年成人脊髓性肌萎缩症患者特点， 汇集全国多家诊治中心参与。 以多学科综合诊疗为特色，包括神经科、 影像科、心理医学科、康复科、骨科、麻醉科、呼吸科、内分泌科、化科、营养科、口腔科、药剂科共12个专科， 198名专家共同编写。

１  概述

脊髓性肌萎缩症（SMA）是由运动神经元存活基因1（SMN1）纯合缺失或突变导致脊髓前角运动神经元及低位脑干运动神经核退行性变， 进而出现所支配肌肉进行性无力萎缩的下运动神经元疾病。 SMN1 基因及相邻修饰基因SMN2位于5号染色体长臂的5q13区，因此又称为5q-SMA（OMIM＊600354）。 另有一些致病基因可引起类似5q-SMA的临床表型， 但总体发病率低， 不在本指南讨论范围内。本诊疗指南主要针对有类似诊治需求的成人和青少年阶段患者。

SMA是最常见的遗传性神经肌肉病之一， 诊断、治疗和管理工作涉及神经科、儿科、康复科、骨科、呼吸科、营养科等多个科室。 SMA在全球各个国家和人种中的携带率和发病率差别不大， 中国基于大规模人群筛查的数据显示， SMA携带率约为1/56，发病率约为每9788名活产婴儿有1例患儿。

２  临床表现及分型

SMA为常染色体隐性遗传， 通常父母双方为携带者，新发突变少， 通常无核心家系同胞兄妹以外的家族史。 SMA主要临床表现为对称性肌肉无力萎缩、肌张力下降。 婴儿起病类型， 常出生后即有软婴表现， 运动发育明显迟滞，无法获得坐、站等运动里程碑，此后出现运动功能倒退、呼吸肌无力等，多夭折。 幼儿起病者可出现运动发育迟缓，常可短暂获得独坐、 站立等功能， 随后丧失这些运动功能， 出现脊柱侧凸、关节畸形和呼吸衰竭等。 儿童青少年起病类型则通常可获得重要运动里程碑， 但之后出现从下近端起始， 向上肢近端、 四肢远端和头颈部发展的进行性肌肉无力萎缩， 运动功能逐渐丧失， 晚期合并脊柱侧凸、 关节挛缩、张口受限、 呼吸困难等。SMA起病年龄和病情进展差异大， 从出生前至成人期均可发病， 进展速度快慢也有较大差异。

  推荐意见：  SMA起病年龄与病情进展差异大，建议在既往国际公认的 SMA 分型基础上， 针对青少年及成人SMA患者给出更为清晰的分型标准 （级推荐，Ｄ级证据）。 修订版新分型有待在今后临床实践中不断检验。

３  诊断与鉴别诊断

3.1  诊断

病史特点： 青少年、 成人SMA患者表现为隐匿起病、 缓慢进展的肢体无力萎缩， 从下肢近端起始，以蹲起、 上楼能力下降为初始表现， 后向上肢近端、上下肢远端、 躯干肌群、 呼吸肌及球部肌肉进展。 病程常达数年， 甚至数十年。 部分患者可合并肉跳感，早期多无吞咽困难、 言语不清等症状， 可伴轻度脊柱侧弯及关节挛缩。 青少年、 成人SMA患者生长发育方面， 虽运动发育略落后， 但基本可获得全部运动里程碑。 智能正常， 无感觉异常、 尿便障碍。 少部分患者家庭有常染色体隐性遗传家族史。

  体格检查：  智能正常。 典型体征为肢体近端（包括肢带肌）为重， 双侧对称的四肢肌力下降伴肌肉萎缩， 腱反射减低或消失、 病理征阴性。 部分晚期患者可出现张口困难、 舌肌纤颤、 咽反射减低等体征， 无眼外肌受累。 深浅感觉查体正常。综合病史查体，临床诊断考虑下运动单位疾病。

  检验检查：  血肌酶谱可见肌酸激酶（CK）正常或轻度升高， 通常在正常上限３倍以内， 青壮年疾病进展较快或合并肌肉抽搐时， 可达正常上限５倍以上。 电生理检查提示广泛神经源性损害， 神经传导速度通常正 常，复合肌肉动作电位（CMAP）波幅明显减低。 部分患者肌电图可见少量自发电位。 如患者处于病程晚期， 电生理检查在区分运动神经轴索、髓鞘受累或神经源性、 肌源性损害时可能存在困难。 凭借准确的电生理检查结果， 可临床确定下运动神经元综合征， 脊髓前角或运动轴索受累。

基因检测：  SMA是常染色体隐性遗传疾病， 确诊需进行基因检测。

  诊断流程小结：  慢性对称性， 以近端为主的肢体无力萎缩， 查体腱反射减退、 病理征阴性， 未见感觉异常。 电生理检查进一步定位至脊髓前角或运动轴索受累。 最终通过基因检测确诊SMA。

3.2  鉴别诊断

    若基因检测排除5q-SMA或无法确诊5q-SMA，则需考虑其他导致下运动神经元综合征的可能病因。

肌萎缩侧索硬化：

脊髓延髓性肌萎缩症（Kennedy病）：

非5q-SMA：

SMA叠加综合征：

远端型遗传性运动神经病：

遗传性运动感觉周围神经病（腓骨肌萎缩症）2型：

肢带型肌营养不良：

推荐意见：  临床诊断下运动神经元综合征， 符合下肢近端起病特点， 需考虑SMA。 采用靶向突变分析进行分子遗传学诊断， 若确认SMN1 基因7号外显子纯合缺失可确诊SMA。 若SMN1基因杂合缺失， 则需进一步行特殊Sanger测序， 明确未缺失SMN1基因是否存在致病性微小突变（级推荐，C级证据）。

4  药物治疗

4.1  疾病修正治疗药物

4.1.1  诺西那生

诺西那生是一种反义寡核苷酸药物， 需鞘内注射。

推荐意见：  诺西那生的多个随机对照临床试验及真实世界研究结果、 荟萃分析， 证实其用于SMA治疗的有效性和安全性（级推荐， A级证据）。

4.1.2  利司扑兰

利司扑兰是一种口服小分子药物， 同样针对SMN2基因前体mRNA的剪切调节。

推荐意见：  利司扑兰拥有年龄跨度大及不同疾病状态患者的高质量随机对照临床试验结果， 且其中包含中国SMA患者数据， 初步证实了有效性和安全性（级推荐， B级证据）。

4.1.3  ZolgenSMA（OAV-101）  ZolgenSMA（OAV-101）是一种基因替代治疗药物。

4.2  其他药物

除了上述针对基因缺陷、 靶向SMN蛋白提升的DMT药物， 还有针对 SMA 其他病理生理过程的药物在不同研发阶段， 如钙离子稳定剂、myostatin单克隆抗体 （SRK-015） 等。 一些已上市的药物， 如沙丁胺醇、 丙戊酸钠， 也有少量超说明书应用。

4.3  联合用药

不同 DMT药物的联合应用或序贯应用已有少量患者在真实世界中进行尝试， 但尚缺乏临床研究证据说明其疗效和安全性。

５  遗传咨询及产前诊断

SMA作为常染色体隐性遗传疾病， 绝大多数情况下， 患者父母均为携带者， 从而导致1/4概率生育SMA 患儿。

推荐意见：  SMA 患者孕育后代时， 应对其配偶进行携带者检测， 若其配偶亦为携带者， 则应进行产前诊断（级推荐，C级证据）。 若夫妇双方均携带SMN1基因突变， 需进行产前诊断（级推荐，C级证据）。

  推荐意见：  诊疗中心应成立 SMA 多学科综合管理团队（MDT）为 SMA 患者制订个体化综合诊治及随访方案（级推荐，C级证据）。

6  多学科综合管理

    多学科综合管理对SMA患者至关重要。 多学科综合管理已证实能够延长患者寿命、 提高患者生活质量。

6.1  神经科诊疗管理

6.1.1  统筹制订用药方案及随访评估计划

6.1.1.1  运动功能评估

6.1.1.2  脊柱侧凸与鞘内注射方式

推荐意见：  根据运动功能的量化得分及综合评估结果协助患者（及其家属）确立合理的治疗预期（级推荐，C级证据）。 充分考虑患者脊柱侧凸、营养状况等多方面因素， 在与患者充分沟通的基础上， 共同确定个体化的鞘内注射方式（级推荐，C级证据）。

6.1.2  治疗后的神经系统运动功能评估

6.1.2.1  神经系统体格检查与病情变化记录

6.1.2.2  神经电生理评估

推荐意见：  通过神经系统客观查体及神经电生理检查对治疗前后的运动功能变化进行评估， 有助于了解患者病情变化（级推荐，B级证据）。

6.2  影像科诊疗管理

6.2.1  X线检查

  推荐意见：  SMA患者应规律随访， 每年常规行一次全脊柱X线及DEXA检查（级推荐，C级证据）。

6.2.2  CT

推荐意见：  SMA患者可行全脊柱CT扫描与重建， 在CT引导下实施鞘内注射及利用CT 评估肺功能（级推荐，D级证据）。

6.2.3  MRI

推荐意见：  MRI可用于SMA患者肌肉萎缩程度、病情进展的客观评估手段， 在积累更多数据后， 有望用于临床评估（级推荐，D级证据）。

6.3  心理医学科诊疗管理

6.3.1  基本心理监测和管理

推荐意见：  SMA患者及家庭需在诊断关键时间点及长期随诊治疗过程中进行心理监测和管理， 常规结构化评估工具发现异常者， 建议转诊精神科（级推荐，D级证据）。

6.3.2  不同年龄和亚型SMA患者的精神心理特点

推荐意见：  针对不同年龄、 不同病情阶段的患者及其家庭成员不同的心理需求， 给予支持， 有利于提高 SMA 家庭的整体生活质量（级推荐，D级证据）。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《青少年成人脊髓性肌萎缩症临床诊疗指南》（2023）编写〕

（本指南刊登于《罕见病研究》2023年第1期。如欲全面详尽了解，请看全文）

                2023.4.16