《肿瘤合并肝损伤患者血小板减少症管理中国专家共识（2022版）》要点

摘要：  血小板减少症和肝损伤是肿瘤患者常见且严重的临床问题。肿瘤合并肝损伤患者血小板减少症（TCLI）的病因更加复杂，但常见于肝损伤和肿瘤治疗。肿瘤治疗所致血小板减少症的管理已逐渐形成规范，肝损伤相关血小板减少症随着相关药物的获批上市，管理日益明晰。但肿瘤合并肝损伤患者血小板减少症的管理仍是空白，血小板减少症和肝损伤的叠加进一步增加了肿瘤治疗的难度。为此，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会组织专家对文献进行分析和讨论，形成肿瘤合并肝损伤患者血小板减少症管理中国专家共识（2022版），以指导临床实践。

0 概述

血小板减少症通常定义为外周血中血小板计数<100×10⁹/L，是肿瘤患者常见并发症。目前，肿瘤治疗所致血小板减少症已有相关指南发布。然而，临床实践中发现，当肿瘤患者合并肝损伤时，因其往往继发门静脉高压和脾亢等，进一步增加了血小板减少症的发生风险及严重程度，使得患者在血小板减少症的管理上面临着更为严峻的挑战。

1  肿瘤合并原发肝病相关血小板减少症

1.1  肿瘤合并原发肝病相关血小板减少症的流行病学

我国肝硬化患者多达700万，每年新增肝癌患者46万。慢性肝病相关血小板减少症患病率介于慢性肝病非肝硬化患者的6%至肝硬化患者85%之间。目前，肿瘤合并原发肝病患者血小板减少症的流行尚缺乏报道，鉴于肿瘤本身多种因素也会导致血小板减少，肿瘤合并原发肝病患者血小板减少症发生风险会进一步增加。

1.2  肿瘤合并原发肝病相关血小板减少症的病理生理学

1.2.1  血小板生成减少

1.2.2  血小板破坏增加

1.2.3  脾脏隔离

1.3  肿瘤合并原发肝病相关血小板减少症的诊断及评估

1.3.1  诊断标准

  原发肝病相关血小板减少症的临床诊断标准包含下述要点： （1）外周血血小板计数<100×10⁹/L；（2）肝病符合原发病因引起的病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病及自身免疫性肝病等相关诊断标准（附表1）；（3）排除其他基础疾病和（或）合并症导致的血小板减少症，如再生障碍性贫血、白血病、原发免疫性血小板减少症、骨髓肿瘤细胞浸润等；（4）排除抗肿瘤治疗和（或）其他药物所致血小板减少，包括放疗、化疗、靶向、免疫治疗、抗生素、抗体偶联药物、肝素等；（5）排除乙二胺四乙酸抗凝剂所致的假性血小板减少症。

1.3.2  鉴别诊断

  详细了解患者血小板减少的临床背景、完善实验室检查有助于明确血小板减少的复杂病因。常规筛查不能明确血小板减少诊断者，可结合病史及临床表现选择确诊实验室检查，如，抗血小板特异性抗体对鉴别免疫性与非免疫性血小板减少症具有重要临床意义。血小板减少症鉴别诊断见表3。

1.3.3  血小板减少症分级

  根据CTCAE（v.5.0）不良事件“血小板减少”分级，低于正常范围的下限至75×10⁹/L是1级；<75×10⁹/L～50×10⁹/L为2级；<50×10⁹/L～25×10⁹/L为3级；<25×10⁹/L为4级。

1.3.4  出血严重程度分级

轻中度： 无出血症状或仅有皮肤出血点/瘀斑。

重度： 有出血症状，包括皮肤黏膜出血，消化系统、呼吸系统、泌尿生殖系统及颅内出血等。

1.4  肿瘤合并原发肝病相关血小板减少症治疗

1.4.1  治疗目标

  （1）提高血小板计数，降低其所导致的自发性出血风险；（2）减少因血小板减少导致的肿瘤系统治疗减量或延迟；（3）将血小板计数维持在侵入性操作或手术的参考阈值以上，降低围手术期操作或手术相关创伤性出血风险。

1.4.2  治疗原则

肿瘤合并原发肝病相关血小板减少症的治疗首先为病因治疗，并根据是否出血及治疗目标进行分级管理。为避免因为血小板过低引起致命性出血， 需考虑及时采取血小板输注、药物（如促血小板生成药物、免疫抑制剂等）或手术（如脾切除、部分脾动脉栓塞等）进行综合治疗。治疗措施的选择需根据患者血小板减少的病因、病理生理机制，兼顾肝损伤的处理，并优选适应证获批及无肝毒性的药物。治疗期间应密切监测血小板计数，避免血小板计数过度提升增加血栓风险。

1.4.3  治疗措施

1.4.3.1  血小板输注

1.4.3.2  血小板生成素受体激动剂

1.4.3.3  重组人血小板生成素

1.4.3.4  重组人白介素-11

1.4.3.5  手术治疗

1.4.4  肿瘤合并原发肝病相关血小板减少症管理

  推荐意见1：  肿瘤合并原发肝病相关血小板减少症患者，若发生出血，在积极处理原发病和（或）诱因情况下，可考虑给予血小板输注，rhTPO或TPORA（证据等级：级，推荐级别：弱推荐）。

推荐意见2：  肿瘤合并原发肝病相关血小板减少症患者拟接受侵入性操作或手术患者，紧急情况下给予血小板输注；非紧急情况下可考虑给予肝功能影响较小的TPO-RA（如阿伐曲泊帕）或rhTPO，将血小板计数提升至侵入性操作或手术要求的安全阈值。（证据等级：级，推荐级别：推荐）。

推荐意见3：  肿瘤合并原发肝病相关血小板减少症患者拟接受系统治疗时，因系统治疗的长期性，对于严重脾亢/脾肿大患者，可考虑脾栓塞、脾切除等有创治疗，存在有创治疗禁忌的患者，可考虑给予rhTPO或TPO-RA治疗（证据等级：级，推荐级别：弱推荐）。

1.5  肿瘤治疗所致血小板减少合并原发肝病患者血小板减少症管理

  推荐意见4：  针对肿瘤治疗所致血小板减少合并原发肝病患者，制定血小板减少症管理方案时，需选择对肝功能影响较小的药物（如阿伐曲泊帕）。此外，在治疗时机选择等方面也应区别对待，如积极进行二级预防等（证据等级：级，推荐级别：弱推荐）。

1.6  不良反应管理

1.6.1  药物不良反应概述

  推荐意见5：  TPO-RA，rhTPO，rhIL-11不良反应大多数为轻至中度，停药后可迅速消退。一旦出现疑似不良反应，建议鉴别诊断后给予相应对症处理（证据等级：级，推荐级别：推荐）。

1.6.2  血栓形成/血栓栓塞管理

  推荐意见6：  肿瘤合并原发肝病相关血小板减少症患者治疗期间需密切监测血小板计数，防止血小板计数过度升高，增加血栓形成风险。若发生1/2级血小板减少伴血栓形成，应考虑进行抗凝治疗；3/4级血小板减少伴血栓形成时，抗凝治疗需谨慎（证据等级：级，推荐级别：推荐）。

2  肿瘤治疗继发肝损伤合并血小板减少症

2.1  概述

  在肿瘤治疗过程中，继发肝损伤、血小板减少症常常相伴存在。临床常见引起肝损伤的抗肿瘤药物见表5。

2.2  诊断

DILI的临床诊断依赖排除法，通过收集完整的病史、全面的血液检测、肝胆影像和肝活检等资料，排除其他病因，以推断DILI的诊断。掌握准确的药物暴露史、肝功能异常和血小板减少的病程非常重要。

2.3  治疗原则及方案

肿瘤治疗继发肝损伤合并血小板减少症的治疗原则：（1）及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；（2）应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；（3）根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；（4）血小板减少症的治疗可参考原发肝病相关血小板减少症和肿瘤治疗所致血小板减少症进行处理。

  推荐意见7：  肿瘤治疗继发肝损伤合并血小板减少症患者，血小板减少症治疗方案的选择可参考原发肝病相关血小板减少症和肿瘤治疗所致血小板减少症，升血小板药物推荐对肝功能影响较小的药物（如阿伐曲泊帕）（证据等级：级，推荐级别：弱推荐）。

3  肿瘤合并肝损伤患者血小板减少症多学科管理及健康教育

3.1  肿瘤合并肝损伤患者血小板减少症多学科管理

  推荐意见8：  血小板减少症病因诊断不明，重度血小板减少且病情危重，经常规治疗血小板计数恢复不佳的肿瘤合并肝损伤患者，建议通过多学科协同诊疗（证据级别：级，推荐级别：推荐）。

3.2  肿瘤合并肝损伤患者血小板减少症健康教育

加强肿瘤合并肝损伤患者血小板减少症的风险管理和健康教育尤为重要。

3.2.1  风险管理与健康教育

  （1）仔细询问病史、月经史、用药史，尤其是肝病相关的既往病史、既往出血史，抗凝、抗血小板等伴随用药情况。

（2）肿瘤治疗期间定期监测血生化、血常规。并根据血小板减少程度进行分级管理。

（3）遵循说明书、临床指南、专家共识合理用药，严格遵循用药指征，避免使用不规范、不适宜和超常处方，避免滥用药物。

（4）加强远程健康管理，实现治疗间歇期的远程照护和管理可以提高患者对医疗支持的可及性。

（5）由于肿瘤患者自身病理生理学特点和抗肿瘤治疗的复杂性，建议对肿瘤合并肝损伤患者行多学科和动态管理。

（6）加强患者风险意识管理，告知患者血小板减少的风险及可能出现的症状；血小板减少时避免过度用力、外伤等；监测血小板，关注皮肤瘀斑、皮肤黏膜出血、牙龈出血、消化道、泌尿道出血等症状；促使患者对血小板减少症保持警觉。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《肿瘤合并肝损伤患者血小板减少症管理中国专家共识（2022版）》编写〕

（本共识刊登于《肿瘤防治研究》2023年第3期。如欲全面详尽了解，请看全文）

        2023.4.15