《中国毛霉病临床诊疗专家共识（2022）》要点

【摘要】　毛霉病是重要的侵袭性霉菌病，诊治困难，病死率高。为提高临床医生对毛霉病的诊治水平，中国医药教育协会真菌病专业委员会组织多学科专家共同编写此专家共识。本共识参考最新国际毛霉病诊疗指南，结合我国毛霉病发病特点和治疗需求，内容涵盖病原学、高危因素、临床类型、影像学表现、病原学诊断、临床诊断、治疗和预防8个方面，以供我国临床医生借鉴和参考。

   毛霉病（mucormycosis）是由毛霉目真菌引起的感染性疾病。毛霉病曾一度被称为接合菌病，但近期真菌分类学取消了接合菌的概念，所以目前仍采用毛霉病这一名称。毛霉病好发于免疫功能低下患者，一旦发生，病情进展迅速，病死率较高。早期诊断和及时开展有效治疗是降低病死率的关键。

  一、病原菌

毛霉病致病真菌属于毛霉目。这类真菌是环境真菌，广泛分布于空气、发霉食物和土壤中，其孢子可通过吸入、食入或外伤等途径感染人体引起毛霉病。我国报道的毛霉病中，对致病真菌种类报道的比例较低，以根霉和横梗霉多见，其中皮肤毛霉病中不规则毛霉感染的病例较多见。

  二、高危因素和易感人群

毛霉病通常发生于患有严重基础疾病的患者，如控制不良的糖尿病（酮症酸中毒或高渗昏迷等）、血液系统恶性肿瘤或造血干细胞移植、糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗、实体器官移植、铁过载、重症流行性感冒、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、烧伤或其他外伤以及重度营养不良等患者。

  长期以来，控制不良的糖尿病是我国毛霉病最重要的危险因素，与印度、南美洲地区、中东地区和非洲地区类似，但近年来我国血液病患者合并毛霉病的病例数量日渐增多，不容忽视。我国接受糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗者有逐年增多趋势，这也是毛霉病发病率增加的重要原因。毛霉的暴发性感染可以发生在自然灾害之后，例如龙卷风、海啸或者在战伤后出现。医疗护理相关毛霉病与患者接触毛霉污染的导管、压舌板、药物（包括植物药物）、敷料或胶带等有关。烧伤或其他外伤与皮肤毛霉病相关。近期发现我国原发性皮肤毛霉病中有部分患者存在胱天蛋白酶募集域蛋白9缺陷。

三、临床类型

毛霉病根据感染部位不同分为肺毛霉病、鼻眶脑毛霉病、皮肤毛霉病、肾毛霉病、胃肠毛霉病以及播散性毛霉病等临床类型。

（一）肺毛霉病

肺毛霉病是由于呼吸道吸入毛霉孢子所致。感染者大部分为血液系统恶性肿瘤和造血干细胞移植患者，常发生在有长期中性粒细胞缺乏或发生严重移植物抗宿主病治疗过程中，其次为糖尿病酮症酸中毒患者。我国肺毛霉病的病死率接近40%。肺毛霉病临床表现缺乏特异性，表现为持续高热、咳嗽、可伴咯血和胸痛、抗细菌治疗无效，早期呈进行性非特异性支气管炎表现，病情进展可出现坏死性肺炎表现。肺部影像学表现包括肺结节（初次就诊即发现 10 个以上结节对诊断有较强提示意义）、楔形实变、空洞、反晕轮征，后者有一定特征性，但单纯依靠影像学表现往往难以与侵袭性肺曲霉病等其他侵袭性肺霉菌感染鉴别。

（二）鼻眶脑毛霉病

鼻眶脑毛霉病发病从副鼻窦开始，然后波及眼眶、面部、腭和/或脑，是一种急性、进展快速、病情凶险的感染。常继发于严重的糖尿病酮症酸中毒或血液病，病死率较高。其早期症状与鼻窦炎症状相似，如头痛、鼻塞等。随着病情发展，出现面部肿胀疼痛，鼻腔内可有暗红血性分泌物流出，可伴发热。感染常波及上腭，引起上颚穿孔。若感染波及眼眶，可引起眶周持续性肿胀及皮肤变色。还可出现上睑下垂、眼球突出、瞳孔扩大和固定，视力下降至失明。面部皮肤出现坏死及黑色焦痂。感染可扩散至脑，从而导致前叶坏死和脓肿形成。鼻窦 CT 或 MRI检查中可见鼻窦炎症和骨质破坏表现。

（三）皮肤毛霉病

皮肤毛霉病是毛霉病中的轻型，病死率较低。主要分为两种临床类型，一种为急性坏死性，表现为红斑、肿胀、斑块、脓疱、溃疡、坏死和焦痂等。常发生于烧伤患者、糖尿病患者胰岛素注射处、免疫抑制患者的导管插管处以及使用过污染的外科敷料或夹板的患者。另一种为亚急性或慢性皮肤毛霉病，在轻微外伤或虫咬后发病。感染好发于面部和四肢暴露部位，表现为皮肤斑块、肿胀，逐渐出现破溃。鼻部皮肤感染者可累及鼻窦，但一般不侵犯脑。严重者可出现毁容性损害，积极治疗后预后较好。

（四）肾毛霉病

原发性肾毛霉病在我国和印度报道病例较多，多为单发肾脏毛霉感染，常发生在肾移植患者或免疫抑制患者，也可发生在无明显基础疾病者。临床表现为发热、腰疼、血尿或无尿，偶尔可间断从尿中排出菌栓。CT和超声检查可以帮助诊断。

（五）胃肠毛霉病

胃肠毛霉病是由食入污染了真菌孢子的食物所致。常见症状有上腹疼痛，可伴恶心、呕吐、黑便等，严重病例可出现胃肠穿孔，并播散到周围器官。胃肠镜检查可帮助诊断。

（六）播散性毛霉病

播散性毛霉病常见于器官移植或血液系统恶性病伴有严重中性粒细胞缺乏的患者，感染同时累及2个或2个以上不相邻的脏器。肺部是最常见的受累部位，其次是中枢神经系统、鼻窦、肝和肾。播散性毛霉病病死率最高，可达80%。

四、影像学表现

根据毛霉侵犯的不同部位，可选取相应的影像学检查，其影像学特点见表2。

血液系统恶性病患者合并肺毛霉病的CT表现中可见到楔形实变、晕征、反晕征、多发结节或肿块、少量胸腔积液等，其中反晕征在这类患者中特异性相对较高。

影像学出现提示性表现，结合临床症状，不能排除毛霉病时，建议及时进行组织活检，可以在CT引导下取材。

五、病原学诊断

（一）微生物学诊断

1. 真菌直接镜检：

2. 真菌培养、鉴定及体外药敏试验：

（二）组织病理学诊断

对活检组织进行组织病理学检查是毛霉病确诊的重要手段。

（三）分子生物学诊断

六、临床诊断

对于来自无菌部位取材的组织或其他标本，采用病原学或组织病理学诊断方法发现毛霉目真菌可以确诊毛霉病。毛霉病临床诊断依据： （1）宿主因素；（2）临床表现：肺部出现特征性影像学表现，或急性面部疼痛（可放射至眼部）、鼻部溃疡焦痂、病变从鼻窦扩散到骨及眼眶，或头颅CT或MRI有特征性表现；（3）微生物学证据：痰、BALF、支气管刷取物、鼻窦穿刺吸取物病原学诊断发现毛霉目真菌。同时具备宿主因素、临床表现和微生物学证据为临床诊断毛霉病。只具备宿主因素和临床表现为拟诊毛霉病。

七、治疗

（一）治疗原则

毛霉病的治疗首先要积极处理基础疾病，包括控制血糖、纠正酸中毒、提高粒细胞水平、尽可能减少或停用糖皮质激素或免疫抑制剂药物、停用去铁胺等。

毛霉病治疗的重要原则是在条件允许的情况下及早进行外科治疗，包括局部清创、感染组织或脏器的切除。

毛霉病的系统性抗真菌药物治疗也是十分必要的，可选药物包括两性霉素B脂质制剂及脱氧胆酸盐、泊沙康唑和艾沙康唑等。

（二）目标治疗

1. 两性霉素B脂质制剂及脱氧胆酸盐：

2. 艾沙康唑：

3. 泊沙康唑：

4. 联合治疗：

（三）挽救治疗

首选药物疗效不佳或不能耐受时需要更换药物，开展挽救治疗。若首选治疗为两性霉素 B 脂质制剂或 AmBD，疗效不佳或出现肾损害等严重或无法逆转副作用时，换用艾沙康唑静脉制剂、泊沙康唑静脉制剂或肠溶片或口服混悬液。

若首选治疗为艾沙康唑或泊沙康唑，疗效不佳或出现严重或无法逆转副作用时，可换用两性霉素B脂质制剂或AmBD。

若首选治疗为AmBD，出现严重或无法逆转副作用时，可换用两性霉素B脂质制剂、艾沙康唑或泊沙康唑。

（四）序贯治疗（降阶梯治疗）

毛霉病初始治疗有效，患者病情稳定后可采用序贯治疗（降阶梯治疗），序贯治疗可将静脉制剂转换为口服制剂，口服制剂选择艾沙康唑或泊沙康唑肠溶片，也可以选择泊沙康唑口服混悬液。

（五）不同部位感染的特殊治疗

1. 中枢神经系统毛霉病：  鼻眶脑毛霉病出现脑部累及，或者播散性毛霉病累及中枢神经系统时，两性霉素B脂质制剂为首选药物，选用较高剂量疗效更好。艾沙康唑和AmBD也可以用于中枢神经系统毛霉病。对于危重病例，可以采用联合用药，两性霉素B脂质制剂联合艾沙康唑。

2. 肺毛霉病：  在充分系统抗真菌药物治疗基础上，对于系统性抗真菌治疗效果差、治疗失败或不能耐受的患者，有经支气管镜肺空洞腔内注射LAmB 治疗成功的案例。肺毛霉病支气管病灶可通过支气管镜清除，联合AmBD局部应用。毛霉易于破坏血管，局部治疗要慎重选择，谨防大出血。

3. 肾脏毛霉病：  原发肾脏毛霉病建议应用AmBD联合手术治疗。艾沙康唑肾脏浓度高，也可以应用。

4. 皮肤毛霉病：  系统抗真菌治疗同时可以辅助局部AmBD皮损处湿敷或局部注射。

八、预防

积极控制易感人群基础疾病。存在高危因素的患者应避免接触被毛霉污染的食物、生活用品及医疗护理物品，积极改善居住环境，避免潮湿、通风不良，做好防霉菌措施。对曾经患有毛霉病的患者，治疗完全缓解或部分缓解后，再次接受化疗或造血干细胞移植治疗时，可以给予前次治疗有效的药物。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《中国毛霉病临床诊疗专家共识（2022）》编写〕

（本共识刊登于《中华内科杂志》，如欲全面详尽了解，请看全文）

     2023.4.15