《囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识（2023版）》要点

 

【摘要】　囊性纤维化（CF）是高加索人常见的常染色体隐性遗传病之一，中国CF患者罕见，于2018年被列入中国首批罕见病目录。近年来，CF在中国逐步被认识，中国近10年报道的CF患者数超过了之前30年总和的2.5倍，预计总人数超过2万例。针对CF基因修饰的研究进展带来了CF治疗的革新。然而，汗液氯离子测定作为CF的重要诊断依据目前尚未普及，中国CF的诊治亦缺乏规范化的推荐意见，亟待编写相关共识。囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识编写组在充分收集意见、查阅文献、多次线下和线上讨论的基础上，形成了囊性纤维化诊治中国专家共识。本共识收集了38个CF相关的核心问题，内容包括发病机制、流行病学、临床特征、诊断、治疗和康复以及患者管理等。最终形成了32条推荐意见共识使用调整后的推荐分级的评估、制定和评价（GRADE）方法对证据评价和推荐意见进行分级。希望通过本共识，助力提高中国CF的诊断和治疗水平。

 

  囊性纤维化（CF）是高加索人的常见常染色体隐性遗传病之一，囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因是目前已知的CF唯一致病基因。CF在高加索人中相对常见，发病率为1/2 000。 既往我国报道CF较少，CF于2018年被列入中国首批罕见病目录。近年来，CF逐步被认识，近10年我国报道的CF患者数量超过了既往30年总和的2.5倍。CF的早期诊断对患者预后影响大，针对CF基因修饰的研究进展带来了治疗的革新，使欧美国家 CF患者的寿命得到明显提升。目前我国CF的认识和研究均取得了一定进步，发现中国CF的临床特点和基因型与国外有所不同，但是目前中国CF的早期诊断和治疗尚存在不足，仍缺乏规范化的推荐意见。

一、CF的发病机制

CF由CFTR基因的双等位基因变异导致。

二、CF的患病率

【问题1】 中国CF的患病情况如何？

CF在中国属于罕见病，目前报道的中国 CF患者约200例，尚无基于人群调查的患病率报道。由于中国存在一定比例的CFTR基因大片段缺失或重复事件未纳入以上预测，估测中国有超过2万名CF患者（证据列表1.1）。

三、临床表现

【问题2】 CF常见的临床表现有哪些？

1. 呼吸系统： CF患者婴儿期可表现为反复喘息和频繁肺部感染，逐渐出现持续性咳嗽。自幼常出现鼻塞、流脓涕等鼻窦炎症状。

2. 消化系统： 胰腺外分泌功能不全（PI）是CF最常见的消化系统并发症，主要表现为脂肪泻、营养不良和脂溶性维生素缺乏，婴幼儿起病可出现生长缓慢或营养不良。

3. 内分泌系统： 糖尿病是CF最常见的内分泌系统表现，约20%的青少年CF患者及40%～50%的成人CF患者发生糖代谢异常。

4. 生殖系统： CF的男性生殖系统典型表现为CBAVD。

【问题3】 如何识别CF？

【推荐意见】  当出现以下情况且无其他明确病因时，应警惕CF（1C）：有CF家族史；胎粪出延迟或胎粪性肠梗阻；胰腺外分泌功能不全，主要表现为长期脂肪泻和营养不良；婴幼儿起病的反复下呼吸道感染，特别是呼吸道病原学检测到PA、金黄色葡萄球菌；慢性鼻窦炎，尤其是幼年出现鼻息肉；胸部 CT 异常，如出现气体潴留、支气管扩张（上叶为著）等；假性巴特综合征；男性输精管缺如；年轻支气管扩张患者出现杵状指（证据列表2.2）。

【问题4】 CF症状在不同年龄患者有无差异？

CF患者不同年龄段的临床表现见表1。

四、诊断

【问题5】 CF的诊断标准是什么？

1. 出现1项或多项CF特征性临床表现（参见“【问题 3】如何识别 CF？”的推荐意见）或家族史符合CF，且符合以下至少1条阳性标准。

2. 汗液氯离子检测： （1）汗液氯离子浓度≥60mmol/L，可诊断CF；（2）2 次测量汗液氯离子浓度为30～59mmol/L时，需结合基因变异情况；（3）汗液氯离子浓度≤29mmol/L，可基本除外CF。

3.基因检测： （1）双等位基因上存在2个CF致病变异，可诊断CF；（2）存在 CFTR意义未明变异，且汗液氯离子浓度、肠道电流检测或鼻黏膜电位差等测试提示CFTR功能异常，可诊断为CF（1C，证据列表3.1）。

【问题6】 CF的诊断流程如何安排？

【推荐意见】  所有疑诊CF的患者推荐汗液氯离子检测和CFTR基因分析（1D）。

【问题7】 汗液氯离子检测在CF诊断中的价值？

【推荐意见】  汗液氯离子检测是CF临床诊断的金标准（1C）。

【问题8】 CFTR基因检测在中国CF诊断中的价值和基因检测策略？

【推荐意见】  CFTR的双等位基因致病变异是CF的确诊依据（1D）。

【问题 9】 影像检查对CF的诊断价值如何？

【推荐意见】  胸部CT是CF患者肺部疾病早期敏感的检测手段，且适合低龄患者，并可评价疾病进展；CF腹部脏器受累的影像学表现缺乏特异性（2C）。

【问题10】 如何评估CF患者的胰腺功能？

【推荐意见】  粪弹性蛋白酶可作为CF患者胰腺外分泌功能评估的首选指标（2C）。

【问题11】 如何诊断CF相关肝病？

【推荐意见】  确诊为CF且符合以下4条中的2条可诊断CF相关肝病： （1）超声证实有肝和（或）脾脏增大；（2）ALT、AST和GGT连续3次超过正常上限且持续超过12个月，并排除其他原因；（3）有肝脏受累、门静脉高压或胆管扩张的超声证据；（4）若诊断存疑，可行肝活检，表现为局灶性胆汁性肝硬化或多小叶性肝硬化（2D，证据列表3.6）。

【问题12】 如何识别CF患者肺部急性加重？

【推荐意见】  符合以下12种体征或症状中任何4种时，需警惕肺部急性加重：痰液增多；新出现的咯血或咯血增多；咳嗽加重；呼吸困难加重；不适、乏力或嗜睡；体温超过38 ；厌食或体重减轻；鼻窦疼痛或压痛；鼻窦分泌物增多；新增胸部体征；FEV1较以前下降≥10%；提示肺部感染的影像学变化（2C，证据列表3.7）。

【问题13】 如何诊断CF相关糖尿病？

【推荐意见】  CF相关糖尿病的诊断标准与人群糖尿病诊断标准相同（1D）。

【问题14】 如何评估CF患者的营养状况？

【推荐意见】定期评估反映营养状况的人体测量参数，营养评估的目标是评价并监测儿童患者是否达到正常的生长发育标准，或成人患者是否维持较为充足的营养状态（1C）。

【问题 15】 CF需要病理学检查作为诊断依据吗？

【推荐意见】  拟诊CF患者不建议首选病理组织学活检（1D）。

五、治疗及康复

CF患者自确诊起需终生治疗，多学科团队综合治疗，包括气道廓清、抗炎治疗、预防和根除感染在内的慢性肺病长期管理，胰腺替代治疗，营养和康复等全方位的管理策略，可逐渐提高CF患者的预期寿命和生存质量。

【问题16】 CF患者是否需要长期使用大环内酯类药物？

【推荐意见】  建议合并慢性铜绿假单胞菌感染的CF患者使用至少6个月的阿奇霉素治疗（2A）。

【问题17】 CF患者是否需要长期雾化吸入高渗盐水？

【推荐意见】  建议CF患者长期使用高渗盐水雾化吸入治疗（1A）

  【问题18】 CF患者是否需要长期吸入阿法链道酶（Dornase alfa，DNase）？

【推荐意见】  6岁及以上CF患者建议长期吸入DNase（1A）。

【问题19】 CF患者是否需要使用甘露醇吸入？

【推荐意见】  CF患者在其他吸入药物不可及或不耐受时，可尝试吸入甘露醇治疗6个月以上（2A）。

【问题20】 CF患者痰培养发现PA如何处理？

【推荐意见】  CF患者痰培养发现 PA 需要先确定感染的性质，急性感染患者以根除PA为目的，慢性定植无需根除，以减少细菌负荷及改善症状为主要目的（1A）。

【问题 21】 CF患者是否应该使用雾化吸入抗生素？

【推荐意见】  对于合并 PA感染的CF患者推荐吸入抗生素治疗（2B）。

【问题22】 CF患者是否需要吸入或全身使用皮质激素？

【推荐意见】  没有支气管哮喘或 ABPA的CF患者，不建议常规吸入或全身使用糖皮质激素（2A）。

【问题 23】 CF患者是否需要吸入支气管舒张剂？

【推荐意见】  存在气道阻塞的CF患者可以短时间使用支气管舒张剂以改善症状，但长期使用的益处不确定（2B）。

【问题24】 CF患者是否应该使用化痰药物？

【推荐意见】  CF患者可以口服或雾化吸入乙酰半胱氨酸（2A）。

【问题25】 如何处理CF患者的肺部急性加重？

【推荐意见】  在CF患者肺部急性加重期，建议强化执行非抗微生物治疗，并选用具有抗PA活性的抗菌药物经验性治疗，根据细菌培养和药物敏感性试验的结果调整方案。不推荐 21d 的长疗程抗感染治疗（1B）。

【问题26】 CF患者合并ABPA如何治疗？

【推荐意见】  CF合并ABPA患者免疫球蛋白E水平升高，同时出现肺功能和（或）肺部症状恶化，或影像学提示胸部新浸润灶，建议进行药物治疗（1D，证据列表4.11.1）。

【推荐意见】  无糖皮质激素使用禁忌的CF患者，在ABPA加重时推荐使用糖皮质激素（2D）。

【推荐意见】  如果患者出现对糖皮质激素的反应不佳、ABPA复发、皮质类固醇依赖或皮质类固醇毒性等情况，应添加伊曲康唑治疗（2D）。

【问题27】 CF的分子靶向治疗药物如何选择？

根据目前小分子药物使用作用机制，可以分为几类（表 3），需要结合患者的基因测序结果进行选择。 建议 与富含脂肪的食物同服。

【问题 28】 是否建议CF患者接受肺移植治疗？何时推荐？

【推荐意见】  CF患者在经过最佳内科治疗后仍无法改善，且出现以下情况时，可进行肺移植评估（2C）：（1）FEV₁占预计值%<30%；（2）FEV₁占预计值%<40%（儿童<50%），并出现以下情况：6min 步行距离<400m；PaCO₂>50 mmHg；静息或活动后低氧；心脏彩色多普勒超声测量的肺动脉压力>50mmHg 或右心功能不全；积极补充营养状态仍持续恶化；每年2次需要静脉抗生素治疗的急性加重；需要行肺动脉栓塞术的大咯血（>240ml）；出现气胸；（3）FEV₁占预计值%<50%且肺功能快速下降或症状快速恶化；（4）出现需要正压机械通气的急性加重。

  虽然尚无明确可以预测CF患者2年寿命的指标，但是FEV₁与死亡风险相关。对于CF肺移植候选者，建议呼吸与危重症团队和肺移植团队对患者的临床情况、疾病发展、治疗等进行及时沟通。对于女性、身材矮小、糖尿病、出现抗生素耐药感染如洋葱伯克霍尔德杆菌或非结核分枝杆菌感染的CF患者，应优先考虑肺移植评估或等待（证据列表4.12）。

【问题29】 如何处理CF患者的胰腺疾病？

【推荐意见】  推荐CF胰腺疾病患者进行胰酶替代治疗（1A）。

【问题30】 如何治疗CF患者的肝胆疾病？

【推荐意见】  不推荐无症状的CF相关肝胆疾病患者进行熊去氧胆酸治疗（2B）。

【问题31】 如何处理CF患者的胃肠道问题？

【推荐意见】  建议有反酸等胃肠道症状的CF患者进行抑酸治疗（2B）。

【问题32】 如何处理CF相关糖尿病？

【推荐意见】  CF相关糖尿病推荐使用胰岛素治疗（1B）

【问题33】 CF患者如何进行营养支持？

【推荐意见】  推荐CF患者摄入能量按同等生理条件下健康人群能量需要的110%～200% 给予，并保持充足蛋白质、适宜脂肪、电解质及脂溶性维生素等摄入（1A）。

【问题34】 CF患者如何进行呼吸康复治疗？

【推荐意见】  推荐CF患者进行气道廓清治疗，并进行适当的运动（1A）。

【问题35】 儿童CF患者与成人的治疗有哪些不同？

  1. CF临床表型与并发症在儿童与成人患者中存在差异（如新生儿需关注胎粪性肠梗阻，婴儿需关注假性巴特综合征，中青年患者需关注生殖和性健康，中老年患者需关注骨病），故针对不同人群的监测和治疗也不同。

2. 对于PA慢性感染，成人的重点是建立雾化抗生素方案以抑制慢性PA，而儿童患者的重点是持续监测，采取早期根除策略以预防慢性PA。抗生素的选择方面，成人可以选择喹诺酮类，但由于喹诺酮存在影响软骨发育的潜在不良反应，18岁以下儿童慎用。

3. 气道廓清技术和物理治疗需根据不同的年龄进行个性化定制。

4. 早期应用 CFTR 调节剂治疗，可显著延迟慢性 PA 感染的发生，恢复部分胰腺外分泌功能以及降低CF相关糖尿病的发病率。

5. 肺部疾病终末期的CF患者中，儿童患者FEV1占预计值%<50% 就需要考虑肺移植，而成年人一般建议<30%。

6. CF患儿常由父母及监护人进行照护，在过渡到成人阶段的照护变为自我照护，过渡的过程容易发生反复感染，需要关注。

六、患者管理

【问题36】 CF患者如何随访？

【推荐意见】  CF患者应进行规律随访。建议成人患者每3～6个月随访1次，儿童适当增加随访频率（2A）。

【问题37】 CF患者如何避免感染？（证据列表5.2）

【推荐意见】

1. 推荐住院患者及门诊患者根据微生物携带状态分开就诊（1D）。CF患者常常存在耐药的 PA等病原体的定植，如有条件，建议住院患者单间隔离，门诊患者也按照耐药状态进行分段就诊，避免交叉感染。

2. 推荐CF患者及其接触者做好手卫生（1D）。

3. 推荐CF患者在医疗机构佩戴口罩，可以减少咳嗽时潜在的传染性气溶胶的释放（1D）。

4. 建议对>6个月的CF患者每年接种流感疫苗，CF患者的所有家庭成员和照顾这些患者的医疗保健相关人员每年接种流感疫苗（2D）。

5. 对于<2岁的CF患者，可考虑使用帕利珠单抗来预防呼吸道合胞病毒感染（2A）。

【问题38】 如何给CF患者及家系成员提供遗传咨询和产前诊断服务？

  CF是一种常染色体隐性遗传的单基因病，为CF患者所在家庭提供遗传咨询可以帮助识别携带者，以确保作出恰当的生育决策。此外，CF携带者筛查在 CF 高发的国家和地区是一种常规孕前检查，有助于评估子代患 CF的风险。我国目前未广泛开展该项检测。

遗传咨询主要包括以下几步： （1）收集尽可能详尽的家系和病历，包括家系成员的患病情况、生育情况和具体的临床表现等；（2）进行必要的检查和遗传学检测，包括家系致病变异筛查、先证者父母的CFTR基因检测和产前诊断等；（3）进行子代患病风险的评估；（4）将检查和评估结果告知咨询者，并提供可能的选择；（5）对咨询者进行随访和扩大的家庭遗传咨询。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识（2023版）》编写〕

（本共识刊登于《中华结核和呼吸杂志》2023年第4期。如欲全面详尽了解，请看全文）

                        2023.4.14