《同步放化疗期间应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子中国专家共识（2023版）》要点

摘要  中性粒细胞减少症是恶性肿瘤患者同步放化疗期间最常见的血液学毒性，导致后续治疗延迟和（或）剂量减少，易引发中性粒细胞减少性发热及严重感染，影响患者预后及安全。合理预防和管理恶性肿瘤患者同步放化疗期间的中性粒细胞减少症至关重要。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）作为重组人粒细胞刺激因子的长效制剂，可预防和治疗中性粒细胞减少症，临床使用更加便捷。为促进临床合理用药，中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会、中华医学会放射肿瘤治疗学分会、中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会参考 PEG-rhG-CSF相关指南及最新循证证据，评估其在同步放化疗期间应用的有效性及安全性，明确预防与治疗的临床路径及给药方式，形成同步放化疗期间应用PEG-rhG-CSF中国专家共识。

  同步放化疗是恶性肿瘤综合治疗的重要模式，而中性粒细胞减少症是同步放化疗期间最常见的血液学毒性，易诱发中性粒细胞减少性发热（FN）、感染中毒性休克，甚至死亡，严重影响肿瘤患者的临床治疗和生存，并增加医疗费用。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是预防和治疗中性粒细胞减少症的主要药物，常用药物包括重组人粒细胞刺激因子（rhg-CSF）和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）。其中PEG-rhG-CSF是由rhG-CSF蛋白末端定点交联相对分子质量为20×10³ 的聚乙二醇分子链再经纯化得到，是rhg-CSF的长效剂型，药效 维持时间长，每个化疗周期仅需使用１次，临床使用便捷。中国首个PEG-rhG-CSF于2011年批准上市，正式开启国内长效粒细胞刺激因子应用时代。

１  同步放化疗相关中性粒细胞减少症概述

中性粒细胞减少症是化疗和放疗等骨髓抑制性治疗方式引起的主要不良事件。化疗严重的血液学毒性主要为中性粒细胞减少，且为剂量限制性毒性。同时，骨髓是对放射线高度敏感的正常组织，其损伤程度取决于放射剂量大小、照射范围和部位、照射时间等，主要影响粒细胞系，多见于放疗中及放疗后。

1.1  中性粒细胞减少症的定义与分级

中性粒细胞减少症是指外周血中性粒细胞绝对值（ANC）＜2.0×10⁹L-1。常见不良反应事件评价标准 （CTCAE）5.0版将中性粒细胞减少分为４级： 1级为ANC（1.5～＜2.0）×10⁹L^-1；2级为ANC（1.0～＜1.5）×10⁹L^-1；3级 为ANC（0.5～＜1.0）×10⁹L^-1；4级为ANC＜0.5×10⁹L^-1。FN是指严重的中性粒细胞减少合并发热。通常被定义为口腔温度≥38.3或口腔温度≥38.0持续１ｈ以上，且ANC＜0.5×10⁹L^-1，或ANC＜1.0×10⁹L^-1但预计在未来48ｈ内会下降至＜0.5×10⁹L^-1。

1.2  中性粒细胞减少症的流行病学

肿瘤类型、放化疗方案及患者个体差异等诸多因素都会影响放化疗患者FN的发生风险及中性粒细胞减少症的发生率，其中放化疗方案与其显著相关。

  本共识参考相关指南及现有的循证证据，根据FN发生风险，将恶性肿瘤常用同步放化疗方案分为３类。（1）高危方案：定义为 FN 发生率＞20％的同步放化疗方案；（2）中危方案：定义为FN发生率为10％～20％的同步放化疗方案；（3）低危方案：定义为FN发生率＜10％的同步放化疗方案。部分放化疗方案因无FN发生率的相关文献支持暂未列出。见表２。

２  同步放化疗期间应用PEG-rhG-CSF的疗效及安全

  目前，对于同步放化疗联合免疫治疗期间应用 PEG-rhG-CSF的安全性尚待评估。

3  同步放化疗相关中性粒细胞减少症预防

  预防性应用PEG-rhG-CSF能有效降低同步放化疗期间中性粒细胞减少症的发生率和严重程度，缩短持续时间，避免剂量降低以及治疗延迟，保障患者治疗的顺利进行。

3.1  一级预防

  【推荐意见1】

（1）对于接受FN高风险（FN风险＞20％）同步放化疗方案的患者，推荐预防性应用PEG-rhG-CSF（推荐级别：１类）。

（2）对于接受FN中风险（FN风险10％～20％）同步放化疗方案的患者，建议临床医师评估患者风险因素，若出现≥１项风险因素时，推荐考虑预防性应用PEG-rhG-CSF。具体风险因素如下：年龄＞65岁并接受足剂量强度放化疗；既往接受过化疗或放疗；治疗前已经存在中性粒细胞减少；肿瘤疾病累及骨髓；近期外科手术和（或）开放性创伤；肝功能障碍（胆红素＞2.0mg/dL）；肾功能障碍（肌酐清除率＜50mL/min）；既往发生过FN；恶性血液淋巴系统疾病；慢性免疫抑制如HIV，器官移植和移植后的长期免疫抑制；营养/体能状况差（推荐级别：２A类）。

（3）对于接受FN低风险（FN风险＜10％）同步放化疗方案的患者，不常规推荐预防性应用PEG-rhG-CSF，但可考虑用于有风险因素的患者（推荐级别：２A类）。

（4）若患者同时接受其他增加FN发生风险的治疗，可能存在发生FN相关的不良预后因素如多发骨转移癌或骨髓受侵时，也推荐考虑预防性应用PEG-rhG-CSF（推荐级别：２A类）。

3.2  二级预防

【推荐意见２】

接受同步放化疗的患者，如果上一周期发生 FN 或者出现剂量限制性中性粒细胞减少事件，则下一周期推荐考虑预防性应用PEG-rhG-CSF（推荐级别：２A类）。

3.3  预防性应用PEG-rhG-CSF的用法用量

【推荐意见３】

（1）同步放化疗期间，化疗结束后24～72ｈ内，给予PEG-rhG-CSF，不建议在使用细胞毒性化疗药物前１２ｄ到化疗后24ｈ内给药（推荐级别：１类）。

（2）皮下注射，PEG-rhG-CSF固定剂量为６mg（体质量≥45kg），或按患者体质量100μｇ/kg（体质量＜45kg）进行个体化治疗，仅需注射１次（推荐级别：１类）。

（3）若为周化疗方案，目前无足够证据支持使用PEG-rhG-CSF，暂不推荐预防性使用（推荐级别：２A类）。

3.4  预防性应用理论依据

  非特殊情况下，恶性肿瘤同步放化疗期间可考虑预防性应用较为便捷的PEG-rhG-CSF，有效保证患者的安全和足剂量治疗实施。

4  同步放化疗相关中性粒细胞减少症治疗

4.1  PEG-rhG-CSF治疗性应用

【推荐意见４】

治疗性应用PEG-rhG-CSF，是指对同步放化疗期间已经发生中性粒细胞减少症或FN的患者使用PEG-rhG-CSF治疗。以下参考指征出现≥1个，即可考虑治疗性应用PEG-rhG-CSF。参考指征：（1）脓毒血症；（2）年龄＞65岁；（3）ANC＜1.0×10⁹L^-1；（4）可能出现长时间严重中性粒细胞减少症的患者；（5）合并有肺炎或其他感染疾病；（6）侵袭性真菌感染；（7）住院期间伴发热；（8）既往发生过 FN等（推荐级别：２A类）。

  【推荐意见５】

（1）患者本周期已预防性应用过rhg-CSF，应继续使用rhg-CSF，连续注射直至ANC恢复正常水平或接近 正常实验室标准，或治疗性使用PEG-rhG-CSF，皮下注射1次（推荐级别：２A类）。

（2）患者本周期已预防性应用PEG-rhG-CSF，鉴于其药学特性，理论上同周期无需再次使用PEG-rhG-CSF。如果 ANC＜0.5×10⁹L^-1持续时间≥３ｄ，根据实际骨髓抑制发生时间可考虑使用rhg-CSF或PEG-rhG-CSF进行补救治疗（推荐级别：２A类）。

（3）患者之前未预防性应用G-CSF，可考虑及时应用PEG-rhG-CSF治疗（推荐级别：２A类）。

4.2  治疗性应用PEG-rhG-CSF用法用量

【推荐意见６】

（1）皮下注射PEG-rhG-CSF（不建议在使用细胞毒性化疗药物前12ｄ到化疗后24ｈ内给药）。

（2）PEG-rhG-CSF固定剂量为６mg（体质量≥45kg），或按患者体质量100μｇ/kg（体质量＜45kg）进行个体化治疗，仅需注射１次（推荐级别：１类）。

4.3  治疗性应用 PEG-rhG-CSF理论依据

5  单纯放疗

【推荐意见７】

对于接受≥2Gy全身或部分身体放疗、同时ANC≤0.5×10⁹L^-1且可能会存在较长时间的患者，可尝试使用 PEG-rhG-CSF治疗（推荐级别：２A类）；对于接受单纯放疗的患者，可视患者骨髓抑制情况、放疗方案、既往治疗情况等条件尝试预防性使用PEG-rhG-CSF（推荐级别：２B类）。

6  新冠疫情下肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少的管理

  参考国内外指南共识及循证证据，提出以下建议：（1）新冠病毒感染患者一般建议推迟抗肿瘤治疗，若肿瘤无法控制，需根据肿瘤专家的判断施行治疗；（2）若患者使用PEG-rhG-CSF后感染新冠或感染新冠后发生粒细胞减少，建议密切观测相关指标，视患者具体情况行经验性处理；（3）在新冠病毒感染痊愈重启抗肿瘤治疗后，可适当加强一级预防处理措施，发生中性粒细胞减少或FN可应用PEG-rhG-CSF作为一级预防，并可用于发生FN中风险（10％～20％）的治疗方案。

7  不良反应处理

7.1  骨痛

骨痛是G-CSF最常见的不良反应，PEG-rhG-CSF与rhg-CSF骨痛发生率相似（19.7％vs19.0％），一般为轻、中度，不需要处理。个别患者不能耐受疼痛时，可以使用非甾体抗炎药给予处理，如布洛芬、萘普生等对症处理。有文献报道，在给予PEG-rhG-CSF后连续给予萘普生５～8ｄ（500mg，2次/d），可以有效降低骨痛发生率，减轻其严重程度。

7.2  过敏反应

过敏反应主要包括皮肤、呼吸系统或心血管系统的过敏反应，较为少见，无需常规抗过敏治疗。

7.3  脾肿大和（或）脾脏破裂

  对出现腹痛（尤其左上腹）、恶心、呕吐及逐渐恶化的贫血等症状的患者，应注意监测脾脏体积变化，并及 时处理。

结 语

  中性粒细胞减少症是同步放化疗期间常见的不良反应，其发生率与肿瘤类型、化疗药物和剂量强度、放疗剂量、照射体积、照射部位等因素有关，可能导致同步放化疗期间剂量降低、治疗延迟、甚至放化疗中断，进而影响患者预后。同步放化疗期间应密切监测患者血液学指标，合理应用PEG-rhG-CSF预防或者治疗同步放化疗期间所致的中性粒细胞减少症，最大限度地保证治疗的安全性和有效性。同步放化疗期间如何应用PEG-rhG-CSF仍存在一些问题尚未解决，包括精准医学背景下与新型药物联合的长期安全性等，期待随着前瞻性及真实世界研究证据的不断积累，这些问题会逐步得到解决。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《同步放化疗期间应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子中国专家共识（2023版）》编写〕

（本共识刊登于《中华肿瘤防治杂志》2023年第6期。如欲全面详尽了解，请看全文）

                2023.3.26