《仑伐替尼肝癌全病程应用中国专家指导意见》（2023）要点

【摘要】　甲磺酸仑伐替尼是一种针对血管内皮生长因子受体1～3、成纤维细胞生长因子受体1～4、血小板衍生生长因子受体α、干细胞生长因子受体以及转染重排基因等靶点的口服酪氨酸激酶受体抑制剂。该药于 2018年9月4日经我国国家药品监督管理局批准，用于治疗未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌患者。截至2023年2月，仑伐替尼已在我国上市4年余，积累了一系列临床研究证据。为了临床上更加合理、有效使用仑伐替尼，国内相关领域的多学科专家学者，采用德尔菲法，根据仑伐替尼上市前后的临床实践，参考其他抗血管生成抑制剂的使用经验，经过多次共同讨论，反复修改，最终形成《仑伐替尼肝癌全病程应用中国专家指导意见》，以供临床医师参考。

    一、概述

（一）背景

肝细胞癌（以下简称肝癌）是常见的恶性肿瘤之一，我国每年肝癌新发病例和死亡病例均占全世界约50%。HBV感染仍然是肝癌发生的主要危险因素，尤其是以我国为主的亚洲国家。我国的肝癌与欧美国家及日本在发病特征、发病原因等多方面存在显著不同，具有高度异质性。在我国，由于肝癌起病隐匿，症状不典型，大多数肝癌患者在初诊时已是中晚期，错过最佳手术切除机会且进展迅速，导致整体预后差，长期生存率低。

药物治疗是中晚期肝癌治疗中不可或缺的手段，其中靶向药物占据重要地位。目前我国批准用于肝癌一线治疗方案包括：一线单药治疗（索拉非尼、仑伐替尼和多纳非尼）、联合治疗（贝伐珠单克隆抗体联合阿替利珠单克隆抗体、信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物、阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体）以及FOLFOX4方案。2018年，基于REFLECT的研究结果，仑伐替尼在我国获批用于未接受过全身系统治疗的不可切除肝癌患者。仑伐替尼推荐剂量用法：体质量<60kg患者，推荐剂量为8mg（2粒，4mg/粒），口服，每日1次；体质量≥60 kg 患者，推荐剂量为12mg（3粒，4mg/粒），口服，每日1次。

截至2023年2月，仑伐替尼已在我国上市 4年余，积累了一系列临床研究相关证据。

（二）方法学

（三）仑伐替尼期临床研究及作用机制

1. REFLECT研究

2. 仑伐替尼抗肿瘤机制

仑伐替尼是一种选择性、多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），通过靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）1～3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1～4、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）α、干细胞生长因子受体（KIT）、转染重排基因等，抑制新血管生成和淋巴管生成，影响肿瘤细胞的侵袭和转移。

3. 仑伐替尼维持肝脏储备功能机制

临床前研究模型显示： 仑伐替尼可抑制肝纤维化发展。这提示仑伐替尼可减缓肝功能损伤，发挥肝功能保护作用。临床试验数据也提示：仑伐替尼可延缓肝功能进一步恶化［2021］。患者肝功能状态是 TACE 远期疗效的重要影响因素之一，仑伐替尼潜在延缓肝功能持续恶化的重要作用也为其联合局部治疗提供重要理论依据。

4. 仑伐替尼药物代谢动力学

口服给药后，仑伐替尼被快速吸收入血，通常在给药后1～4h达到血药峰值，平均终末指数半衰期约为28 h。

二、仑伐替尼在肝癌根治性治疗中的应用

（一）仑伐替尼在肝肿瘤切除围术期中的应用

当前系统抗肿瘤治疗与综合治疗快速发展，系统抗肿瘤治疗和（或）局部治疗控制肿瘤的良好效果可为中晚期肝癌患者行根治性切除、降低术后肿瘤复发和改善患者预后提供更多可能。对于这部分中晚期患者，经新辅助或转化治疗后再行手术切除肿瘤可能会获得更好的临床疗效。因此，以仑伐替尼单药或仑伐替尼为基础的联合治疗逐步进入转化、新辅助、术后辅助治疗探索新阶段。

1.  转化治疗

转化治疗是中晚期肝癌患者获得根治性机会，并取得长期生存的重要途径。

推荐建议1：  对于潜在可切除的肝癌患者，以仑伐替尼为基础的系统抗肿瘤治疗方案±局部治疗是潜在可切除肝癌转化治疗的重要方式之一。仑伐替尼联合免疫检查点抑制剂（ICIs）和（或）局部治疗可获得较高ORR，为不可切除中晚期肝癌患者带来手术机会。（专家推荐度：97%；A级/B级：82%/15%）

2.  新辅助治疗

目前临床中对于新辅助及转化治疗的患者人群划分尚存在争议，两者在内涵上可能存在交叉。

推荐建议2：  目前肝癌新辅助治疗高级别证据有限，仑伐替尼单药或联合治疗作为潜在新辅助治疗方案还有待进一步验证。（专家推荐度：100%；A 级/B级：77%/23%）

3.  术后辅助治疗

目前，术后利用靶向治疗、免疫治疗、局部治疗的单独或联合应用策略正在积极探索中，其中包括仑伐替尼单药以及以仑伐替尼为基础的联合治疗策略。

推荐建议3：  系统抗肿瘤治疗在术后辅助治疗中的应用正处于探索阶段。根据现有证据，识别高危复发风险患者并进行术后辅助治疗，将有助于降低术后复发和转移。（专家推荐度：86%；A级/B级：79%/7%）

推荐建议4：  以仑伐替尼为基础的单独或联合术后辅助治疗策略具有潜在临床应用价值，但仍需高质量临床研究验证。（专家推荐度：93%；A 级/B 级：78%/15%）

（二）仑伐替尼在肝癌肝移植治疗中的应用

1. 肝癌肝移植术前新辅助治疗

2. 肝癌肝移植后辅助治疗

3. 肝癌肝移植后复发治疗

推荐建议5：  仑伐替尼在肝癌肝移植受者术前降期和（或）新辅助治疗中的应用正处于探索阶段，建议通过医院伦理委员会审查后积极开展临床研究。（专家推荐度：92%；A级/B级：80%/12%）

推荐建议6：  对伴有高危复发因素的肝癌患者，肝移植后辅助治疗中应用仑伐替尼有助于降低术后复发，同时推荐开展相关临床研究。（专家推荐度：73%；A级/B级：50%/23%）

推荐建议7：  肝癌肝移植后出现肿瘤复发转移，病情进展迅速，应在多学科诊断与治疗基础上给予综合治疗，对于术后不可切除的复发转移灶，基于仑伐替尼的单药或联合治疗可延长患者生存时间。（专家推荐度：84%；A级/B级：46%/38%）

三、仑伐替尼在肝癌非根治性治疗中的应用

（一）联合血管性介入治疗

推荐意见8：  TACE 治疗后局部缺血缺氧可能导致VEGF升高，使肿瘤微血管增生，仑伐替尼有助于延缓缺氧导致的肿瘤复发和（或）转移，且对肝功能影响相对较小。对于初诊超过“uptoseven”标准的中期肝癌患者，根据患者肝功能情况，可考虑联合使用TACE和仑伐替尼，以进一步提升患者的生存获益。（专家推荐度：96%；A 级/B 级：86%/10%）

推荐建议9：  对于伴有PVTT的晚期肝癌患者，仑伐替尼联合TACE治疗是选择的方式之一，可进一步提高 TACE疗效。（专家推荐度：86%；A 级/B 级：69%/17%）

推荐意见10：  对于合并肝外转移的晚期肝细胞癌患者，推荐系统治疗方案（如仑伐替尼等），根据患者肝功能情况和肝内病灶特征，对肝内病灶可按需行血管性介入治疗（如 TACE、HAIC 等），以加强对肝内病灶控制。（专家推荐度：96%；A 级/B级：86%/10%）。

（二）联合ICIs治疗

推荐建议11：  抗血管生成药物（包括小分子TKI和大分子抗血管生成药物）联合ICIs已成为肝癌一线患者的重要治疗策略。基于可及性、较高的抗肿瘤活性等原因，仑伐替尼联合ICIs可作为晚期肝癌一线治疗选择方案。（专家推荐度：91%；A 级/B级：83%/8%）

四、仑伐替尼治疗肝癌安全性管理建议

（一）一般不良反应

1. 乏力

2. 腹泻

（二）特别关注的不良反应

1. 高血压

2. 蛋白尿

3. 手足皮肤反应

推荐意见12：  仑伐替尼相关不良反应多为1～2 级，且多数不良反应（如发生率较高的高血压等）可防可控，在应用过程中应密切监测患者一般情况，尽早发现不良反应，及时对症处理，以提高患者生命质量。对于3～4级不良反应应按照剂量调整原则进行药物暂停或剂量调整，必要时终止用药。（专家推荐度：100%；A级/B级：96%/4%）

推荐意见13：  肝癌患者在接受仑伐替尼治疗过程中，需加强患者教育，对于症状不明显的不良反应（如高血压），应按时随访，增强监测和管理，以提高患者用药依从性，使患者最大获益。（专家推荐度：100%；A级/B级：96%/4%）

五、结语

一系列的临床研究表明，采用仑伐替尼治疗肝癌患者疗效确切，具有较好的客观疗效和明显的生存获益。本《指导意见》结合了以仑伐替尼为基础的单药或联合方案治疗晚期肝癌期临床研究的数据、上市后临床研究数据、临床实践经验，对于如何合理、安全、有效地应用仑伐替尼治疗肝癌提出相关意见和建议，可以作为广大临床医师用药参考。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《仑伐替尼肝癌全病程应用中国专家指导意见》（2023）编写〕

（本指导意见刊登于《中华消化外科杂志》2023年第2期。如欲全面详尽了解，请看全文）

                2023.3.26