《丙型肝炎防治指南（2022年版）》要点

 

【摘要】  为了规范和更新丙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗，实现世界卫生组织提出的“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁”的目标，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2019年组织国内有关专家，以国内外丙型肝炎病毒感染的基础和临床研究进展为依据，结合现阶段我国的实际情况， 更新形成了《丙型肝炎防治指南（2019年版）》，为丙型肝炎的预防、诊断和治疗提供了重要依据。2019年年底以来，丙型肝炎的筛查及管理策略有进一步的更新，越来越多的直接抗病毒药物，特别是包括国产企业研发、生产在内的泛基因型方案纳入国家基本医疗保险目录，药物价格可及性明显增加，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2022年组织国内有关专家对筛查及治疗的推荐意见进行再次更新。

 

  为了规范和更新丙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗，实现ＷＨＯ提出的“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁”的目标，中华医学会肝病学分会和感染病学分会根据HCV感染的特点、国内外最新的循证医学证据和药物的可及性，于2019年组织国内有关专家修订了《丙型肝炎防治指南（2019版）》。 2019年年底以来，丙型肝炎的筛查及管理策略有进 一步的更新，越来越多的直接抗病毒药物（DAAs）纳入国家基本医疗保险目录， 药物价格可及性明显增加，2022年组织专家对筛查及治疗的推荐意见进行再次更新。 慢性HCV感染者的抗病毒治疗已经进入DAA的泛基因型时代。优先推荐无干扰素的泛基因型方案，其在已知主要基因型和主要基因亚型的HCV 感染者中都能达到90％ 以上的持续病毒学应答（SVR），并且在多个不同临床特点的人群中方案统一，药物相互作用较少， 除了失代偿期肝硬化、DAAs治疗失败等少数特殊人群以外，也不需要联合利巴韦林（ribavirin）治疗， 因此，泛基因型方案的应用可以减少治疗前的检测和治疗中的监测，也更加适合在基层对慢性HCV 感染者实施治疗和管理。但是，泛基因型方案不是全基因型方案，对于少数未经过DAAs临床试验，或者已有的临床试验未获得90％以上SVR的基因亚型和特殊感染者，还需要规范的临床试验来确定合适的治疗方案。 在今后一段时间内，基因型特异性方案仍会推荐用于临床，主要考虑其在中国的可负担性优于泛基因型方案，以及一些特殊人群（如肾损伤等的患者）。优先推荐不需要联合利巴韦林的DAA方案， 但如果临床试验证实需要联合利巴韦林方可获得90％以上的SVR，则应该参照药品说明书联合利巴韦林，在临床治疗过程中应该监测利巴韦林的不良反应。而且，具有利巴韦林绝对禁忌证的慢性HCV感染者应该选择不联合利巴韦林的DAAs方案。

一、术语

本指南用到的术语及其定义见表２。

二、流行病学和预防

（一）流行病学

（二）预防

目前，尚无有效的预防性丙型肝炎疫苗可供用。

丙型肝炎的预防主要采取以下措施。

1.  筛查及管理

2.  严格筛选献血员：

3.  预防医源性及破损皮肤黏膜传播

4.  预防性接触传播

5.  预防母婴传播

6.  积极治疗和管理感染者

推荐意见１：  对HCV 感染高危风险的人群进行抗体筛查。我国HCV 感染流行率超过0.1％的地区，建议进行全员成年人的抗体筛查。持续存在HCV感染高危风险的人群需定期筛查抗体。抗体阳性者全覆盖进行核酸检测（A1）。

三、病原学

HCV属于黄病毒科肝炎病毒属，其基因组为单股正链RNA，由约9.6×10³个核苷酸组成。

四、自然史

暴露于HCV后１～３周，在外周血可检测到HCV RNA。急性HCV 感染者出现临床症状时，仅50％～70％抗HCV阳性，３个月后约90％患者抗HCV阳转。大约45％的急性HCV感染者可自发清除病毒，多数发生于出现症状后的12周内。病毒血症持续６个月仍未清除者为慢性HCV感染，急性丙型肝炎慢性化率为55％～85％。病毒清除后， 抗HCV仍可阳性。肝硬化和HCC是CHC患者的主要死因。

五、实验室检查

（一）HCV血清学检测

（二）HCV RNA、基因型和变异检测

六、肝纤维化的无创诊断

目前，常用的方法包括血清学和瞬时弹性成像（TE）两大类。

（一）APRI评分

（二）FIB-4指数

（三）TE

推荐意见２：  如抗HCV 阳性，应进一步检测HCV RNA或HCV核心抗原（HCV RNA检测不可进行时），以明确是否为现症感染。怀疑HCV急性感染或者免疫抑制状态的人群，即使抗HCV阴性，检测HCV RNA也有助于诊断。自愈或经治疗HCV被清除但有再感染风险的人群，需定期检测HCV RNA（A1）。

推荐意见３：  APRI评分或FIB-4指数等血清学和（或）TE 等无创诊断方法可以判断是否存在肝硬化或纤维化。联合应用可提高肝纤维化的诊断准确率。当结果不一致时，建议进行肝组织学检查明确诊断（A1）。

七、影像学诊断

（一）腹部超声检查

（二）CT

（三）MRI

八、病理学诊断

肝活组织检查（以下简称肝活检）是诊断HCV感染肝纤维化和肝硬化的金标准，但是，由于目前无创诊断对CHC抗病毒治疗前评估的有效性，肝活检在临床的应用有限。

九、临床诊断

（一）急性丙型肝炎的诊断

1. 流行病学史：  有明确的就诊前６个月以内的流行病学史，如输血史、应用血液制品史、不安全注射、文身等其他明确的血液暴露史。

2. 临床表现：  可有全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大，少数患者可出现黄疸。多数患者无明显症状，表现为隐匿性感染。

3. 实验室检查：  ALT可呈轻度或中度升高，也可在正常范围之内，有明确的６个月以内抗HCV 和（或）HCV RNA检测阳性的结果。部分患者HCV RNA可在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者。 有上述１＋２＋３或２＋３者可诊断。HCV RNA阳性而抗HCV阴性并且具有明确的流行病学史是诊断急性丙型肝炎的常见临床特点。

（二）CHC的诊断

1. 诊断依据：  HCV感染超过６个月，或有６个月以前的流行病学史，或感染日期不明。抗HCV及HCV RNA 阳性，肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎。或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断。

2. 病变程度判定：  肝组织病理学诊断可以判定肝脏炎症分级和纤维化分期。HCV单独感染极少引起肝衰竭，HCV重叠HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为肝衰竭。

3. CHC 肝外表现：  肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫应答所致，包括类风湿性关节炎、眼口干燥综合征、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、Ｂ细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。

十、治疗目标和治疗终点

抗病毒治疗的目标是清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损伤和肝外表现，逆转肝纤维化，阻止或延缓进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或HCC，提高患者的长期生存率，改善患者的生命质量，预防HCV 传播。

十一、抗病毒治疗的适应证

所有HCV RNA阳性的患者，不论是否有肝硬化、合并慢性肾脏疾病或者肝外表现，均应接受抗病毒治疗。进展期肝纤维化或肝硬化，显著肝外表现（如HCV相关混合冷球蛋白血症血管炎、HCV免疫复合物相关肾病、非霍奇金B细胞淋巴瘤等），肝移植后HCV复发，合并加速肝病进展的疾病（其他实质器官或干细胞移植术后、HBV /HCV 共感染、HIV/HCV共感染、糖尿病等），传播HCV 高风险的患者（静脉药瘾者、MSM、有生育愿望的育龄期女性、血液透析患者、囚犯等）需立即进行治疗。

推荐意见４：  HCV RNA阳性患者，均应接受抗病毒治疗。抗病毒治疗终点为治疗结束后12周， 采用敏感检测方法（检测下限≤15IU/mL）检测不到血清或血浆中HCV RNA（SVR12）（A1）。

推荐意见５：  育龄期女性在DAAs 治疗前先筛查是否妊娠，已妊娠者，可在分娩哺乳期结束后给予抗病毒治疗。如排除妊娠，则应告知，避免在服用DAAs期间妊娠（B1）。

十二、治疗前的评估

采用敏感检测方法（检测下限≤15IU/mL）进行血清或血浆HCV RNA定量检测。

  CHC进行抗病毒治疗前需评估肝脏疾病的严重程度，是否存在进展期肝纤维化或者肝硬化，有失代偿期肝硬化病史者，不推荐使用含NS3/4A蛋白酶抑制剂的方案。

  推荐意见６：  丙型肝炎患者进行抗病毒治疗前，需评估肝脏疾病的严重程度、肾脏功能、HCVRNA 定量检测、HBsAg、合并疾病及合并用药情况，可进行HCV 基因型检测（B1）。

  十三、DAAs

在国际上已经获批准的DAAs中，大部分已经在我国获得批准。国产DAAs部分已经获得批准， 还有部分在上市申请阶段。

  十四、泛基因型方案

（一）索磷布韦／维帕他韦

每片复合片剂含索磷布韦400mg/维帕他韦100mg，１片，１次/ｄ，治疗基因１至６型初治或者聚乙二醇干扰素α 联合利巴韦林或索磷布韦（PRS）经治患者，无肝硬化或代偿期肝硬化患者疗程为12周，针对基因3型代偿期肝硬化或者3ｂ型患者可以考虑增加利巴韦林，失代偿期肝硬化患者联合利巴韦林疗程12周

（二）可洛派韦联合索磷布韦

可洛派韦（coblopasvir）：  可洛派韦60mg联合索磷布韦400mg，１次/ｄ。

（三）格卡瑞韦／哌仑他韦

每片复合片剂含格卡瑞韦100mg/哌仑他韦40mg，３片，１次/ｄ，治疗基因１至６型，疗程为８～16周。该方案禁用于肝功能失代偿或既往曾有肝功能失代偿史的患者。

（四）索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦

每片复合片剂含索磷布韦400mg/维帕他韦100mg/伏西瑞韦100mg，１片，１次/ｄ，治疗基因１至６型，既往含NS5A抑制剂的DAAs 治疗失败患者， 疗程为12周。

十五、基因型特异性方案

（一）基因１型

1. 艾尔巴韦/格拉瑞韦：每片复合片剂含艾尔巴韦50mg/格拉瑞韦100mg，１片，１次/ｄ，治疗基因１型初治及聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林（PR）经治患者，疗程为12周。

2. 来迪派韦/索磷布韦：每片复合片剂含索磷韦400mg/来迪派韦90mg，１片，１次/ｄ，可用于成人及大于12岁的青少年患者。

3. 依米他韦（eimitasvi）联合索磷布韦：

4. 达诺瑞韦（danoPRevir）联合拉维达韦（ravidasvir）：达诺瑞韦100mg，１片，２次/ｄ，加上利托那韦100mg，１片，２次/ｄ，联合拉维达韦200mg，１片，１次/ｄ。

（二）基因２型

索磷布韦/来迪派韦400mg/90mg，１次/ｄ，疗程为12周。

（三）基因３型

可选择上述泛基因型药物。

（四）基因４型

我国患者基因４ 型流行率非常低，基因４型患者可以选择的基因型特异性方案如下。

1. 艾尔巴韦/格拉瑞韦：

2. 来迪派韦/索磷布韦：

（五）基因５/６型

来迪派韦/索磷布韦１片，１次/ｄ，无肝硬化或者代偿期肝硬化，疗程为12周。经治患者不建议使用此方案。

推荐意见７：  索磷布韦/维帕他韦，400mg/100mg， １次/ｄ，治疗基因１至６型初治或者PRS 经治患者，无肝硬化或代偿期肝硬化疗程12周，针对基因３型代偿期肝硬化可以考虑增加利巴韦林，失代偿期肝硬化患者联合利巴韦林疗程12周（A1）。

推荐意见８：  可洛派韦60mg 联合索磷布韦400mg，１次/ｄ，治疗基因１至６型初治或者PRS经治患者，无肝硬化或代偿期肝硬化疗程为12周， 针对基因３型代偿期肝硬化可以考虑增加利巴韦林（A1）。

推荐意见９：  基因1ｂ型可选择艾尔巴韦/格拉瑞韦，50mg/100mg，１次/ｄ，治疗初治及PRS经治患者，无肝硬化及代偿期肝硬化患者疗程12周（A1）。来迪派韦/索磷布韦，90mg/400mg， １次/ｄ，初治及PRS 经治，无肝硬化及代偿期肝硬化患者疗程为12周（A1）。依米他韦＋索磷布韦， 100mg＋400mg，１次/ｄ，初治及PRS经治，无肝硬化或代偿期肝硬化疗程为12周（A1）。达诺瑞韦＋利托那韦，100mg＋100mg，２次/ｄ，联合拉维达韦，200mg，１次/ｄ，以及利巴韦林，初治及PRS经治非肝硬化患者疗程12周（A1）。

十六、特殊人群抗病毒治疗

（一）失代偿期肝硬化患者的治疗和管理

（二）儿童的治疗和管理

（三）肾损伤患者的治疗和管理

（四）肝移植患者的治疗和管理

（五）PWID及接受阿片类似物替代治疗（OST）者的治疗和管

（六）血友病/地中海贫血等血液疾病患者的治疗和管理

（七）精神疾病患者的治疗和管理

（八）合并HBV感染患者的治疗和管理

（九）HIV/HCV合并感染患者的治疗和管理

（十）急性丙型肝炎患者的治疗和管理

推荐意见10：  失代偿期肝硬化或曾有失代偿病史患者禁止使用NS3/4A蛋白酶抑制剂类DAAs。失代偿期肝硬化患者可选择索磷布韦／维帕他韦，或者根据基因型选择来迪派韦／索磷布韦， 以及利巴韦林（＜75kg者为1000mg/ｄ，≥75kg者为1200mg/ｄ）治疗12周。如患者有利巴韦林禁忌或无法耐受利巴韦林，则不联合利巴韦林，但疗程延长至24周（A1）。

推荐意见11：  青少年患者，12岁及以上或者体质量超过35kg，可给予索磷布韦／维帕他韦400mg/100mg，治疗12周，或者根据基因型给予400mg索磷布韦/90mg来迪派韦治疗12周（B1）。

推荐意见12：  所有合并HCV 感染的CKD患者，均应立即接受抗病毒治疗。根据基因型可选择格拉瑞韦/艾尔巴韦、索磷布韦/维帕他韦，其次为来迪派韦/索磷布韦。肾移植后患者，可选择索磷布韦/维帕他韦或来迪派韦/索磷布韦，不需要调整免疫抑制剂剂量（A1）。

推荐意见13：  等待肝移植患者，如果MELD评分＜18～20分，应在移植前尽快开始抗病毒治疗，患者可能从移植等待名单中移除；如果MELD评分≥18～20分，首先进行肝移植，移植后再进行抗HCV 治疗，如果等待时间超过6个月，可根据情况在移植前进行抗HCV治疗（A1）。肝移植后HCV复发或再感染者，可选择索磷布韦/维帕他韦或来迪派韦/索磷布韦治疗12周（B1）。

推荐意见14：  PWID应定期自愿检测抗HCV和HCV RNA，感染HCV的PWID应立即接受抗病毒治疗，具体方案同普通患者，注意治疗时的DDI。仍有持续高危行为的PWID应在SVR后， 至少每年行１次HCV RNA评估。SVR后随访中HCV再次感染者应再次予抗HCV治疗（B1）。     

推荐意见15：  血友病、地中海贫血、镰状细胞贫血等血液系统疾病患者合并HCV 感染时，HCV抗病毒治疗的指征不变，选择无利巴韦林的全口服DAAs方案，具体方案同普通患者（B1）。有精神病史的HCV 感染患者，治疗前应评估精神状态， 治疗期间注意监测精神状态，必要时予以抗精神疾病类药物。在联合用药时，需注意DDI（B1）。

推荐意见16：  合并HBV感染时，HCV治疗与单纯HCV 感染的治疗方案相同。如患者同时符合HBV抗病毒治疗指征，可考虑予以α干扰素或NAs抗HBV治疗。如不符合HBV抗病毒指征， 但HBsAg阳性，则在抗HCV 治疗同时予以NAs抗HBV治疗，预防HBV再激活（B1）。

推荐意见17：  合并HIV感染时，针对HCV的治疗与单纯HCV感染的DAAs治疗方案相同，SVR率与无HIV感染人群相同。如DAAs与ART药物有相互作用，治疗方案和药物剂量需调整（B1）。    

推荐意见18：  急性丙型肝炎患者可给予索磷布韦/维帕他韦，或者根据基因型，给予格拉瑞韦/艾尔巴韦或来迪派韦/索磷布韦，治疗8周（B1）。

十七、经治患者的再次治疗

推荐意见19：  PRS 经治患者的DAAs 治疗方案与初治患者类似（A1）。DAAs经治的无肝硬化或代偿期肝硬化患者，可给予索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦联合治疗12周（B2）。DAAs经治失败２次的患者，可予索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦加用利巴韦林治疗12周（C2）。DAAs经治的失代偿期肝硬化患者，禁用蛋白酶抑制剂，应再次予索磷布韦/维帕他韦，同时加用利巴韦林治疗24周（B2）。

十八、治疗过程中的监测

    患者治疗过程中应进行疗效监测和安全性监测。 疗效监测主要是检测HCV RNA，应采用灵敏度高的实时定量PCR试剂（检测下限＜15IU/mL），如果敏感的HCV RNA检测不可及，可使用检测下限≤1000IU/mL的HCV RNA 检测试剂。建议在治疗的基线、治疗第４周、治疗结束时、治疗结束后12周检测HCV RNA。

  接受包含DAAs治疗方案的患者每次就诊时均需评估临床不良反应，需在基线，治疗后４、12、24周或有临床症状时监测ALT水平。蛋白酶抑制剂在严重肝损伤患者中的不良反应发生率很高，因此，含有蛋白酶抑制剂治疗方案禁用于失代偿期肝硬化或失代偿病史患者。

  治疗期间，ALT出现10倍升高，需提前终止治疗；ALT升高但小于10倍时，伴有疲乏、恶心、呕吐、 黄疸或胆红素、碱性磷酸酶、INR显著升高，需提前终止治疗；ALT升高小于10倍，且无症状者，密切监测，每２周复查１次，如果ALT水平持续升高，需提前终止治疗。 使用DAAs治疗，应特别了解药品说明书中指出的具有相互作用的其他药物，如果可能的话，抗HCV治疗期间应停止有相互作用的合并用药，或者转换为具有较少相互作用的合并用药，具体的处理流程可参见《丙型肝炎直接抗病毒药物应用中的药物相互作用管理专家共识》。

 十九、随访

（一）对于未治疗或治疗失败的患者

（二）进展期肝纤维化和肝硬化患者的监测和管理

推荐意见20：  在治疗过程中应定期监测血常规、生物化学和HCV RNA，以及不良反应等。建议基线、治疗４周、治疗结束时、治疗结束后12周评估肝肾功能、HCV RNA。未治疗或治疗失败的患者，以无创诊断方式每年复查１次，评价肝纤维化的进展情况。对于有进展期肝纤维化或肝硬化基础的患者，不论是否获得SVR，每３～ ６个月都应复查１次腹部超声和AFP（B1）。

二十、尚待研究和解决的临床问题

1. 预防HCV感染的疫苗研发。

2. 研究DAAs治疗我国少见HCV基因型患者的疗效及治疗方案。

3. DAAs治疗儿童及妊娠妇女的安全性及疗效。

4. DAAs在HCV相关HCC 患者中的治疗时机

及治疗获益。

5. CHC进展至肝硬化、肝硬化失代偿和HCC过程中具有预警作用的生物学标志物的研究。

6. DAAs治疗丙型肝炎肝硬化及失代偿期患者，获得SVR后改善疾病并发症及预后研究。

7. DAAs治疗对预防肝硬化及其并发症和HCC的长期影响。

8. DAAs的药物相互作用，特别需要关注DAAs与中草药相互作用的问题。

9. 研究适合我国国情的更多发现HCV感染者、提高诊断率及治疗率的模式。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《丙型肝炎防治指南（2022年版）》编写〕

（本指南刊登于《中华传染病杂》2023年第1期。如欲全面详尽了解，请看全文）

                   2023.4.14