《中枢神经系统自身免疫性疾病相关抗体检测专家共识2022》要点

【摘要】　中枢神经系统自身免疫性疾病是以自身免疫细胞、自身抗体及其他免疫分子直接或间接攻击神经系统（包括神经元、胶质细胞、髓鞘）为主要致病机制的自身免疫性疾病。这一类疾病的早期鉴别诊断、疾病进展监测以及疗效预后评估等很大程度上依赖于实验室辅助检查。而国内中枢神经系统自身抗体检测方法学的选择和判读依据尚缺乏适合的标准或指导性规范，迫切需要规范实验室诊断以更好地指导临床实践。为此，中华医学会神经病学分会神经免疫学组基于国内外抗体检测技术进展和临床诊断需求，并在充分征求学组专家意见的基础上形成了“中枢神经系统自身免疫性疾病相关抗体检测专家共识2022”。本共识总结常见的中枢神经系统自身免疫性疾病（以中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病和自身免疫性脑炎为例）实验室辅助检查的原理和传统检测方法，对如何选择实验检查项目以及解读实验室检查的结果给出指导性建议。

  中枢神经系统（CNS）自身免疫性疾病种类繁杂，包括视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）、多发性硬化（MS）、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、自身免疫性脑炎（AE）、CNS血管炎等，发病机制复杂，自身免疫细胞、自身抗体及其他免疫分子直接或间接攻击神经系统引起的免疫炎性反应在其发病过程中起着重要作用。其中，自身抗体在自身免疫性脑炎和CNS炎性脱髓鞘疾病的诊断与鉴别诊断中起着非常重要的作用，而这两大类疾病在CNS自身免疫性疾病中又相对常见，因此，我们主要对CNS炎性脱髓鞘疾病和自身免疫性脑炎的抗体检测给出指导性建议。

一、CNS炎性脱髓鞘疾病

常见的CNS炎性脱髓鞘疾病包括MS、NMOSD、MOGAD、ADEM等疾病，这些疾病具有相对独立的临床特征，一些具有诊断意义的体液标志物，如脑脊液寡克隆区带（OCB）、水通道蛋白4（AQP4）抗体及髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体等，在疾病的诊断与鉴别诊断中起着不可或缺的作用。

（一）常见的CNS炎性脱髓鞘疾病及病理改变

1. MS：  MS是一种以CNS炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，病变主要累及白质。

2. 视神经脊髓炎（NMO）：  NMO是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的 CNS 炎性脱髓鞘疾病。

3. MOGAD：  由于MOG抗体阳性患者的发病机制、临床表现、疗效及预后与经典的MS和AQP4抗体阳性的 NMOSD均不同，MOGAD逐渐成为一种独立的疾病。

4. ADEM：  是特发性CNS炎性脱髓鞘病的一种，儿童多见，但亦可发生于任何年龄。

推荐意见：  不同的CNS炎性脱髓鞘病的发病机制及病理表现均不同，临床医师需结合患者临床及影像学特征，尽早完善临床实验室相关检查以助于明确诊断、制定治疗策略。

（二）CNS炎性脱髓鞘病特异性抗体

1. AQP4抗体：

2. MOG抗体：

3. MBP抗体：

推荐意见：  对于临床高度怀疑的CNS炎性脱髓鞘患者，建议尽早完善外周血及脑脊液自身抗体检测。CBA法是最具参考价值和最应优先考虑的检测手段。

二、AE

AE是一种由免疫介导的以CNS症状为主要特征的自身免疫性疾病，常伴抗自身神经细胞内抗体和神经元表面抗体产生。由于AE病因复杂，症状特异性不高，在诊断上存在较多的困难，并且神经元自身抗体的滴度与预后的相关性及抗体的致病作用仍不清楚。临床医生需要了解常用检测的方法以及不同样本的敏感度差异，并结合患者的临床症状、实验室检测结果和其他辅助检查手段来对疾病作出综合判断。

（一）常见的AE

1. 抗NMDAR脑炎：

2. 抗LGI1脑炎：

3. 抗GABA受体脑炎：

4. 抗AMPA受体脑炎：

5. 自身免疫性GFAP星形细胞病：

6. 其他：

推荐意见：  鉴于目前AE相关的自身抗体检测未得到普及，其检测结果至少需要几天时间，而且在发病当时无法获得，因此抗体检测无法成为早期诊断标准。而且有部分AE患者检查抗体阴性，因此AE的临床诊断标准和排除标准中并未将自身抗体的检测作为早期AE诊断的推荐方法，而是建议将其作为最终确诊标准之一。临床高度可疑AE的患者，建议尽早检测相关抗体，有助于最终明确诊断。此外，所有AE患者在发病时应进行肿瘤筛查。抗体的类型和不同程度上的临床综合征，决定了潜在恶性肿瘤的风险和类型。肿瘤治疗对于神经系统的改善至关重要。如果患者存在特异性抗体阳性（如年轻成年女性患者存在抗NMDAR抗体、抗CASPR2抗体、抗AMPA受体抗体和抗GABAB受体抗体阳性），但最初的肿瘤筛查是阴性，则建议于3～6个月后重复筛查，然后每6个月筛查1次，为期4年。

（二）AE相关的实验室检查

1. AE 抗体检测方法的选择：

推荐意见：  本组94%的专家对AE抗体检测的组合的选择建议如下： （1）对于临床高度怀疑AE者，如果患者经济情况允许，可以选择14项［抗NMDAR、AMPA受体1、AMPA受体2、GABAB受体、CASPR2、LGI1、GlyR1、多巴胺D2受体、neurexin3α、GAD65、mGluR1、mGluR5、IgLON5、DPPX］或者更全面的组合；如果临床提示AE 仅仅作为排除诊断或具有特异性症状的患者，选择常见的阳性率比较高的抗体组合（NMDAR、AMPA 受体1、AMPA 受体2、GABAB受体、CASPR2、LGI1）会在报告时间、临床决策、患者花费等方面更便捷和实用。（2）对于临床症状高度疑似AE，但商品化抗体检测试剂盒检测出抗体阴性的患者，84%的专家建议实验室复测，并增加TBA方法作为补充，同时积极寻找其他病因。TBA阴性也不能排除AE可能。（3）91.3%的专家认为国内在开展高质量自主知识产权的诊断试剂过程中，应注意密切结合临床需求、患者特征和经济情况等，医生和研发人员应通力合作，采用最先进手段，组织全国多中心临床验证，逐步走向自动化生产和判读。

2. 血液和脑脊液样本结果分别在疾病诊断中的参考价值：

推荐意见：  推荐同时检测患者的脑脊液与血清标本，脑脊液与血清的起始稀释滴度建议分别为11与 110。NMDAR、GABAB受体、AMPA受体抗体一般以脑脊液样本判读，如果血液和脑脊液同时阳性，可确诊。其中 NMDAR仅脑脊液阳性即可确诊，但仅血清弱阳性（110）需要慎重。CASPR2、LGI1、GlyR1、多巴胺D2受体、neurexin3α抗体一般以血液样本判读，如果血液和脑脊液同时阳性，可确诊，临床目前认为血液样本滴度大于 132且具有较典型的临床特征可确诊，低于132需结合临床。mGluR1、mGluR5、IgLON5、DPPX抗体十分罕见，一般以血液和脑脊液同时阳性为判读标准。

3. 特殊结果的判读和滴度与预后的相关性：

推荐意见：  多重抗体阳性或者抗体叠加现象的诊断意义需要结合临床的具体情况予以分析。本组中有81.4%的专家认为AE患者治疗恢复期需要长期监测抗体滴度，建议3～6个月复查。阴性检测结果并不排除免疫介导性疾病，非特异性背景信号可能导致假阳性检测结果。免疫治疗也可能干扰检测结果。因此，对于检测结果应谨慎解释，并结合临床实际情况。尽管临床症状消失，抗体可能仍然呈阳性，所以临床医生应该关注患者的治疗效果而不是抗体滴度。

三、总结和展望

目前不同中心使用的检测方法和体系仍有诸多不同，缺乏统一的评判标准。为进一步规范和统一全国临检标准，需要借助国家平台规范检测技术，建立横向质控体系，这对于辅助临床鉴别诊断、药效评估、预后评价及多中心临床试验的开展尤为重要。

未来随着技术的不断革新，神经免疫实验室检查一方面将着力于提升现有检测方法的特异度和敏感度，通过不同靶抗原亚型比较选择最优组合、利用分子生物学手段提高靶抗原表达量及稳定性、利用创新染料放大生物信号提升结果判读敏感度及人工智能辅助结果判读等。另一方面，可基于神经免疫疾病队列开展多组学驱动的个体化新体液标志物筛选，通过大数据人工智能分析，建立规模化专业化的临床生物标志物开发系，进一步扩展和完善神经免疫疾病体液标志物谱，用于疾病鉴别诊断、病程监控、疗效预后评估、药物靶点筛选等。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《中枢神经系统自身免疫性疾病相关抗体检测专家共识2022》编写〕

（本共识刊登于《中华神经科杂志》2023年第3期。如欲全面详尽了解，请看全文）

               2023.3.16