《放射性直肠损伤的预防与治疗临床实践指南》（2023）要点

 

  摘要：  放疗在肿瘤治疗中发挥重要作用，但是放疗给部分患者带来的不良反应也不容忽视。放射性肠损伤是腹盆腔放疗常见的不良反应，尤其是直肠的损伤。对放射性直肠损伤的发病率、风险因素和临床症状的了解，有利于临床选择合适的治疗方案。对发病机制的探讨，有利于找到有效的预防和治疗放射性直肠损伤的方案。有效的预防措施使患者生活质量提高，更好地完成抗肿瘤治疗。对于已经出现症状的患者，进行充分准确的评估，制定整体的和个体化的治疗方案，早期进行干预。

 

１ 流行病学

放疗是恶性肿瘤的重要治疗方式，约70％的肿瘤患者在治疗过程中需要接受放射治疗，包括根治性和姑息性治疗。在免疫治疗时代，放疗与免疫治疗协同作用，为更多患者带来希望。射线在杀灭肿瘤细胞的同时对照射野内的正常组织不可避免地造成一定的损伤。随着现代放疗技术的进步，放射性损伤的发生率和严重程度明显下降，但是仍有一定比例的患者出现不同程度的损伤。放射性肠损伤是腹盆腔放疗常见的损伤，包括小肠损伤和结直肠损伤，直肠由于位置相对固定，因此，盆腔放疗引起放射性直肠损伤更常见。盆腔放疗常见于直肠癌、肛管癌、前列腺癌、宫颈癌和子宫内膜癌，以及盆腔的复发和转移病灶的放疗等。

  放射性肠损伤准确的发病率很难计算，不同的肿瘤部位和照射模式会出现不同的发病率。有文献报道，约有70％～80％的患者出现不同程度的急性放射性直肠损伤，晚期损伤的发生率大概为２％～20％。放射性肠损伤的发生率差异较大，主要与放疗技术、剂量和同步用药有关。

2  发病机制

放射性肠损伤的发病机制复杂，急性和慢性放射性肠损伤的发生机制存在差异。

  胃肠道黏膜是快速增殖的组织，肠隐窝内的干细胞极易受到辐射损伤。射线先引起黏膜的损伤，随后是晚期惰性结缔组织生长和重塑，最后是组织对持续缺血的反应。

  放疗后数小时内便可见组织学上的变化，在随后的２～４周出现白细胞浸润和隐窝脓肿，随后可见进行性闭塞性血管炎，伴有内膜泡沫细胞浸润和小动脉中膜透明增厚，导致闭塞性动脉内膜炎，使肠壁全层增厚缺血。慢性损伤主要由肠壁小血管的缺血和肠壁纤维化引起。

３  临床表现

根据症状发生的时间分为急性损伤和晚期损伤，RTOG定义急性损伤为放疗开始的第１天到第90天，＞90ｄ则为晚期损伤，症状主要表现为腹泻、便急、疼痛、里急后重、粘液便和轻微出血等。这些症状多为自限性，放疗结束后逐渐恢复，少数患者症状严重，导致放疗中断或者不能完成。慢性放射性肠损伤发生于首次放疗后３个月以上，可由急性反应迁延而来，也可为新出现的症状，可在放疗后数月到数年出现。它包含所有急性损伤的临床症状，但是直肠出血比急性期更多见，还包括急性期基本不出现的表现，如狭窄、梗阻和瘘形成。

4  风险因素

4.1  放疗相关因素

直肠照射的剂量和体积是导致放射性直肠损伤最主要的因素，高剂量直肠壁的受照体积越大，患者出现损伤的程度越重，症状出现的时间越早。

4.2  患者自身因素

患者自身因素包括患者的一般情况、合并的基础疾病、生活方式和基因差异等。合并胃肠道功能紊乱、年龄（＞60岁）、痔疮、吸烟等增加放射性肠损伤的风险。服用抗凝剂和肝硬化的患者增加直肠出血的风险。患有胶原血管疾病的患者，如系统性红斑狼疮、硬皮病、类风湿性关节炎等也更容易出现放射性直肠损伤。患者基因多态性也是发生毒性反应的内在因素。

4.3  联合治疗方案

单纯放疗的患者较少，大多数是多种治疗方式结合的综合治疗，联合治疗相关的风险因素包括手术、化疗、靶向和免疫治疗等。

  专家推荐1：  放疗开始前从患者自身因素和治疗相关因素评估患者发生放射性肠损伤的风险。患者自身风险因素主要包括：一般情况、吸烟、年龄、基因多态性以及合并胃肠道功能紊乱等（～级推荐）。治疗相关因素主要包括：放疗技术、照射范围、分割模式以及合并用药和手术等（级推荐）。

５  评级标准

为了更好地理解和评估放射性直肠损伤的程度，方便比较，制定了许多分级标准，常用的毒性反应评价标准有RTOG和欧洲癌症治疗研究组（EORTC）（表1）。正常组织晚反应效应/主观-客观-治疗-分析量表（LENT/SO-MA）（表２）也常用于晚期毒性的评估。

6  诊 断

在做出正确的处理方案之前重要的是诊断。对观察到的症状进行客观的诊断和分级是临床医生做出正确治疗决策的前提。在患者出现可疑的放射性肠损伤相关症状时，要仔细问询放射治疗史，包括放疗的时间、剂量、照射的范围、肠道的受照体积和剂量、同步的综合治疗方案，以及其他相关的风险因子。同时也需排除其他可能导致肠炎的因素，包括近期使用导致肠炎表现的抗生素、超剂量使用非甾体抗炎药物、PD-1抑制剂等免疫治疗，以及细菌和病毒感染等。特别是晚期放射性损伤的患者，需要仔细排除其他因素导致的肠炎的表现。并非既往有肠道放疗史的患者出现肠炎相关表现就可诊断为晚期放射性肠损伤。

7  预 防

放射性损伤一旦发生，治疗棘手，影响患者的生活质量和治疗耐受性，所以重在预防，减少发生率和减轻严重程度。

7.2  放疗技术优化

7.3  物理防护

7.4  药物防护

药物防护是预防放射性肠损伤研究的重点，在放疗前后使用对正常组织有保护性作用的药物可减轻放射性肠道损伤。

7.4.1  氨磷汀  

7.4.2  米索前列醇

7.4.3  氨基水杨酸化合物

7.4.4  硫糖铝

7.4.5  植物和中成药

7.4.6  益生菌

7.4.7  透明质酸

专家推荐２：  对于有放射性肠损伤高危因素的患者，在放疗开始或者前期即采取预防措施，加强患者宣教（级推荐），选择合适的照射技术和剂量分割模式（级推荐），有些高危患者中可使用物理防护措施（～级推荐），药物防护的证据级别较低，高危患者中可考虑使用（级推荐）。

８  治 疗

  放射性肠损伤的治疗需多学科团队的协作，包括营养、护理、内镜、泌尿、妇科、放疗和外科等多学科的评估和治疗。治疗方案主要包括观察、药物治疗、高压氧治疗、内镜治疗和外科治疗。

专家推荐３：  对于出现肠损伤的患者按照时间界限定义急性损伤和慢性损伤，并根据临床表现和辅助检查进行分级，对于１级的急性损伤，进行心理和饮食指导等一般性治疗，对于２～３级损伤，给予全身或局部药物对症治疗，４级损伤患者需要暂停放疗，给予药物对症治疗，较长时间不能恢复者，需要终止放疗（级推荐）。慢性损伤推荐早期治疗，１～２级损伤可给予局部或者全身药物对症治疗，或中医中药治疗，３～４级损伤药物治疗效果不佳者可考虑内镜、多聚甲醛灌肠或手术治疗（级推荐）。

8.1  一般治疗

一般治疗主要为营养和心理指导。

8.2  药物治疗

药物治疗是放射性肠损伤治疗的常用方式，临床常用的对症治疗药 物包括全身用药和局部灌肠治疗。全身药物主要包括益生菌、抗生素类、非甾体类抗炎药物和激素等。给药途径包括口服和静脉。激素、抗生素、非甾体类抗炎药也可用于灌肠，另外，促进肠道黏膜修复的生长因子和谷氨酰胺灌肠有利于促进肠道损伤修复的速度。

8.2.1  全身药物治疗

（1）益生菌

（2）抗生素

（3）非甾体类抗炎药

（4）激素

专家推荐４：  对于２级以上急性损伤和１～３级慢性损伤的患者，可以给予全身的药物治疗或者全身药物配合局部灌肠治疗，全身药物可使用益生菌（级推荐）、抗生素（～级推荐）、非甾体类抗炎药（级推荐）和激素（级推荐）治疗，但是需要警惕抗生素和激素的长期全身用药带来的不良反应，一般建议短期使用。

8.2.2  局部药物治疗   慢性放射性肠损伤一旦发生，需要较长时间的治疗，长时间的全身用药增加患者的负担和不良反应。局部灌肠治疗被认为是放射性肠损伤最有效的给药方式之一，局部药物浓度高，全身不良反应轻，可在家中自行操作，是临床使用最广泛的治疗方式之一。

（1）硫糖铝灌肠

（2）抗氧化剂

（3）丁酸盐/短链脂肪酸

（4）粒细胞巨噬细胞集落刺激因子灌肠

（5）其他药物

（6）多聚甲醛局部治疗

专家推荐５：  局部直肠灌肠给药是治疗放射性直肠损伤的有效治疗方式，局部药物浓度高，全身不良反应轻，可居家长期使用。硫糖铝是国内外指南推荐的黏膜保护剂（～级证据），抗氧化剂例如维生素 Ａ和维生素Ｅ目前证据级别较低（级推荐），丁酸盐/短链脂肪酸在急性肠损伤中显示一定效果，在慢性损伤中未显示疗效（级推荐），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子在头颈肿瘤的放射性黏膜炎中写入推荐指南，在放射性肠损伤中也显示一定疗效（级推荐），多聚甲醛局部治疗是比较特殊的局部治疗，主要用于治疗放射性肠损伤出现的出血症状，治疗出血的应答率较高，但是不良反应的发生率较高，特别是有出现一定比例严重不良反应的可能性，对于常规药物治疗无效的患者，可在有经验的治疗中心使用，同时注意禁忌证和不良反应（～级推荐）。

8.2.3  中医中药治疗

专家推荐６：  中医中药是中国特色，中药保留灌肠是治疗放射性肠损伤的有效方法之一（～级推荐），针灸、推拿一定程度缓解症状（级推荐），但是规范化和标准化很难统一。

8.3  内镜治疗

内镜也是治疗直肠出血和狭窄的有效措施，内科治疗后症状持续无好转的，可以考虑内镜下治疗。

8.3.1  氩等离子体凝固

8.3.2  双极烧灼探针

8.3.3  激光治疗

8.3.4  射频消融

8.3.5  直肠结扎术

8.3.6  球囊扩张

专家推荐７：  内镜治疗属于有创性治疗方案，APC治疗对于放射性肠损伤出血有较好的止血效果，对于药物治疗无效的患者，可考虑 APC治疗（级推荐），选择合适的参数，减少不良反应，双极烧灼探针和激光治疗与APC治疗出血效果类似，不良反应发生概率更大（级推荐），射频消融和直肠结扎术的证据较少（级推荐），球囊扩张对于轻中度狭窄的患者是有效的缓解狭窄的方法，并发症较少，但是病灶较长或成角的患者有穿孔风险（级推荐）。

8.4  高压氧治疗

高压氧治疗（HBOT）也是一种治疗放射性损伤的方法，数周内每天在高压氧舱内通过吸入100％浓度的氧气，增强机体内在修复能力而达到治疗目的。

专家推荐８：  HBOT的研究结果不一致，治疗时间长，价格昂贵，可作为常规治疗失败的替代方案（级推荐）。

8.5  菌群移植

越来越多的证据表明肠道微生物的种类和数量发生变化与放疗相关。

  专家推荐９：  菌群移植作为新的治疗方法，目前还在研究过程中，安全性问题无法保障，不作为临床推荐，

对于严重腹泻患者，可考虑参加菌群移植的临床研究。

8.6  手术治疗

外科手术是有创伤性的治疗方式。在内科药物治疗和内镜治疗无效，症状持续的患者才考虑外科干预；或者患者出现一些急症情况，如急性大出血、穿孔和阻塞性狭窄等，需要立即手术干预，＜10％的放射性肠损伤的患者需要手术治疗。

  专家推荐10：  手术治疗的创伤最大，也最有效，对于内科治疗无效或者急症的患者可考虑手术治疗（级推荐），手术治疗本身也可能出现一定的并发症，特别是对于慢性损伤盆腔纤维化和粘连的患者，手术治疗前需充分知情同意，评估手术风险和术式。

结 语

对放射性肠损伤的发病率、风险因素和临床症状的了解，有利于临床选择合适的治疗方案。对发病机制的探讨，有利于找到有效预防和治疗放射性肠损伤的方案。有效的预防措施使患者生活质量提高，更好地完成抗肿瘤治疗。对于已经出现症状的患者，进行充分准确的评估，制定整体的和个体化的治疗方案，早期进行干预。对于放射性肠损伤的治疗方式，目前的证据级别均较低，需要更大样本量和精心设计的研究，来证实目前一些治疗方案的可靠性，探讨更多新的和有效的治疗方案。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《放射性直肠损伤的预防与治疗临床实践指南》（2023）编写〕

（本指南刊登于《中华肿瘤防治杂志》2023年第5期。如欲全面详尽了解，请看全文）

          2023.3.22