《基层应用胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的指导建议》（2023）要点

摘要：  胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）被证实对血糖、体重和心、肾均有益，越来越广泛地应用于临床，并被指南推荐为治疗2型糖尿病（T2DM）合并动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）患者的优选用药。文章针对基层医生使用GLP-1RA临床实践的主要问题，以问答的形式提供简明扼要的指导建议，旨在为基层医生规范使用该类药物提供参考，更好地帮助改善患者结局。

  我国成人糖尿病患病率已上升至 11.2%，且城乡差别缩小；而糖尿病治疗率和控制率仍处于较低水平，在农村更为明显。基层医疗机构是糖尿病防治的主战场，但基层医护人员对糖尿病管理的同质化水平亟待提高。基层糖尿病防治任务艰巨。糖尿病强调综合管理和个体化治疗，药物治疗是其中重要的组成部分。胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）针对T2DM多重病理生理机制，除有效降低糖化血红蛋白（HbA1c）外，还可改善多种心血管危险因素，具有减重、降压、改善血脂、减少新发大量白蛋白尿等作用，部分GLP-1RA被证实具有确切的心血管保护作用，因此被国内外指南推荐为治疗T2DM合并动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）患者的首选联合用药，甚至一线用药。

GLP-1RA可与除二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）之外的多种降糖药物联用，且安全性良好，被越来越广泛地应用于临床。

1  什么是GLP-1和GLP-1RA？

GLP-1是一种由人体肠道L细胞分泌的多肽类激素，GLP-1受体广泛分布于胰岛细胞、胃肠道、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统、肝脏、脂肪细胞和骨骼肌等。GLP-1RA 属于肠促胰素类药物，通过激活GLP-1受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用，并延缓胃排空，抑制食欲等。

2  GLP-1RA有哪些品规？

迄今，我国已批准8种GLP-1RA用于临床治疗T2DM（见表1）。周制剂包括司美格鲁肽、度拉糖肽、洛塞那肽和艾塞那肽微球，日制剂包括利拉鲁肽和利司那肽，还有每天2次注射的艾塞那肽和每天3次注射的贝那鲁肽。

3  GLP-1RA的适应证是什么？

GLP-1RA适用于成人T2DM 患者的血糖控制。所有GLP-1RA 均可与二甲双胍联用；部分GLP-1RA具有单药治疗的适应证（如度拉糖肽、洛塞那肽），或与磺脲类药物、基础胰岛素联用，以达到血糖控制目标；一些GLP-1RA（如利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽）还具有降低伴有 ASCVD 的T2DM患者心血管事件的作用。

4  GLP-1RA禁用或慎用于哪些患者？

以下患者禁用该类药物： （1）对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者；（2）糖尿病酮症酸中毒患者；（3）有甲状腺髓样癌病史或家族史的患者；（4）多发性内分泌腺瘤病2型患者；（5）确诊或疑似胰腺炎的患者；（5）计划怀孕的孕龄期女性，妊娠及哺乳期女性；（6）伴有消耗性疾病（如结核、肿瘤等）者。

以下患者慎用该类药物： （1）合并炎症性肠病、糖尿病胃轻瘫的患者；（2）有胰腺炎病史或高风险的患者；（3）纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为级的心力衰竭患者；（4）18岁以下的2型糖尿病患者。我国尚未批准任何GLP-1RA用于治疗18岁以下儿童T2DM患者，美国食品药品监督管理局2019年批准利拉鲁肽用于治疗10岁及以上的儿童和青少年T2DM患者。

5  以血糖达标为目的，如何选择GLP-1RA治疗方案？

二甲双胍是治疗T2DM的基础用药，可与其他任何降糖药物联用。经二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者联合GLP-1RA可使 HbA1c降幅达0.7%～1.8%。GLP-1RA也可以与α-糖苷酶抑制剂（AGI）、磺脲类（SU）、噻唑烷二酮类（TZD）、钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）及基础胰岛素等降糖药物联合使用，进一步降低HbA1c水平。另有研究显示，长效GLP-1RA对空腹血糖和HbA1c降低作用更为显著。因此，以降低HbA1c水平为目的时，同时考虑到患者依从性，建议在二甲双胍治疗的基础上优先联合长效GLP-1RA治疗。

6  以心血管获益为目的，如何选择GLP-1RA治疗方案？

GLP-1RA兼具降糖、减重、降压和改善血脂谱的作用。不同的GLP-1RA 减重效果不同。

对于患有ASCVD或心血管高危风险的T2DM患者，无论基线HbA1c水平或个体化HbA1c目标值如何，建议优先选择具有心血管获益证据的GLP1-RA，以降低心血管事件的发生风险。从减少心血管事件风险和改善血糖控制的角度，T2DM合并CKD患者可以使用GLP-1RA治疗。

GLP-1RA对T2DM 患者心力衰竭（HF）的影响为中性。但是，对于T2DM合并射血分数降低性心力衰竭（HFrEF）的患者，在失代偿期使用时需谨慎。

7  基于药品可及性，如何选择GLP-1RA治疗方案？

  目前，除艾塞那肽微球外，其他7种GLP-1RA均被纳入我国2021版国家医保目录，具体报销比例各地有所不同。司美格鲁肽可用于二甲双胍和（或）磺脲类药物治疗血糖控制不佳或者合并心血管疾病的成人T2DM患者，基层医疗机构可以直接处方且不受患者体质指数（BMI）限制；其他6种GLP-1RA限用于二甲双胍等口服降糖药或胰岛素控制血糖效果不佳且BMI≥25的患者，患者首次使用时需由二级及以上医疗机构专科医师开具处方。总体来看，各类GLP-1RA治疗的月费用差别并不显著，建议结合患者病情及经济能力，遵医嘱使用。

8  GLP-1RA的使用疗程？

  （1）对于年轻、超重或肥胖、不伴有心血管疾病（CVD）的初诊断T2DM患者，如HbA1c已达标但体重尚未达标，建议继续使用GLP-1RA；如患者的血糖和体重均已达标，可结合患者意愿决定是否继续使用；对于注射治疗依从性差者，可以改为口服降糖药治疗。

（2）若患者合并心血管疾病或心血管高危因素，无论HbA1c是否达标，建议长期使用GLP-1RA，以改善临床结局。CVOT研究显示，利拉鲁肽1.8mg/d平均使用3.8年、度拉糖肽1.5mg/周平均使用5.4年、司美格鲁肽1.0mg/周平均使用2.1年，可带来明确的心血管获益。

9  口服降糖药血糖控制不佳的患者，如何联合GLP-1RA？

  GLP-1RA可与除DPP-4i以外的其他口服降糖药联合使用。无论是二甲双胍单药治疗还是联合SU或TZD血糖控制不达标时，联合GLP-1RA均可进一步改善血糖控制。如果患者已经采用口服降糖药二联或三联治疗方案，联合GLP-1RA时，应考虑原有二联或三联治疗方案的药物类型。如果原有方案中含有SU，建议适当减少SU的剂量，并严密监测血糖，以减少低血糖发生风险。这是因为SU和GLP-1RA均有促进胰岛素分泌的作用，二者联用显著增加低血糖风险。当原有方案中含有SU或TZD，患者血糖未达标、体重明显增加或反复发生低血糖时，也可考虑将SU或TZD转换为GLP-1RA。GLP-1RA和SGLT2i联合治疗对心血管危险因素的控制具有叠加效应。SGLT2i单药或联合治疗血糖及体重控制不佳的T2DM患者，联合GLP-1RA可进一步降低HbA1c水平，减轻体重，也有利于血压及血脂谱的改善。2022 ADA 指南推荐，二甲双胍、SGLT2i和GLP-1RA三药联合的治疗方案，对于胰岛功能尚好、合并超重或肥胖和高血压患者是最合理的联合方案。

  GLP-1RA和DPP-4i在作用机制上存在重叠，不建议二者联用。使用DPP-4i血糖控制不达标的T2DM患者，可以考虑转换为GLP-1RA治疗。如患者有减重需求和（或）合并ASCVD等，推荐将DPP4i转换成GLP-1RA。

10  接受胰岛素治疗的患者，什么情况下联合GLP-1RA？

  对于使用基础胰岛素联合口服降糖药治疗的T2DM患者，当其血糖未达标、体重明显增加、胰岛素用量大或合并ASCVD时，可考虑联合GLP-1RA，停用二甲双胍以外的一个口服降糖药或减少其剂量。基础胰岛素联合GLP-1RA可以作为从胰岛素治疗转化为强化方案时的一种替代选择。二者联用时需加强血糖监测。

  对于应用每日2次预混胰岛素治疗且病程较短、超重或肥胖、有一定胰岛功能的T2DM患者，如需联合 GLP-1RA 治疗，建议改用基础胰岛素联合GLP-1RA治疗方案或其复方制剂，方案变化后应加强血糖监测，并根据空腹血糖调整基础胰岛素剂量。

  此外，接受胰岛素治疗的T2DM患者，当有持续分解代谢、高血糖症状、HbA1c>10%或血糖水平>16.7mmol/L 时，推荐胰岛素强化治疗，不推荐使用GLP-1RA。

11  使用GLP-1RA餐后血糖控制不佳的患者，如何调整治疗方案？

GLP-1RA有短效和长效之分。短效GLP-1RA可间歇性激活GLP-1受体，保持抑制胃排空的作用，对餐后血糖影响更显著。长效GLP-1RA与抑制胃排空效应的快速耐受性相关，对空腹血糖影响更显著。当餐后血糖控制不佳时，首先应确认患者是否已进行合理的饮食及运动干预；其次，在患者能耐受胃肠道反应的前提下，将所使用的GLP-1RA逐渐加至足量，也可以在原治疗方案基础上增加AGI、SGLT2i、餐时促泌剂等控制餐后血糖的药物。

12  肝、肾功能不全的患者如何使用GLP-1RA？

各种GLP-1RA的药代动力学特点差别较大，在肝、肾功能不全患者中的使用也有所区别，见表3。

13  老年患者如何使用GLP-1RA？

70岁以上的T2DM患者接受GLP-1RA治疗时，可能会出现更多的胃肠道反应，应用时应密切观察。对于体弱的老年T2DM患者（例如患有营养不良、近期发生心血管事件及中重度认知功能障碍的患者），目前GLP-1RA应用经验较少，应慎用或禁用。

14  甲状腺结节患者可以使用GLP-1RA吗？

除患有甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌既往病史或家族病史者、多发性内分泌腺瘤病2型患者、降钙素水平升高者禁止使用GLP-1RA外，其他甲状腺疾病患者在降钙素水平正常的情况下可使用。

15  GLP-1RA的不良反应有哪些？如何处理？

应用GLP-1RA后，恶心、呕吐、腹泻、便秘等胃肠道反应较常见，一般随着治疗时间的延长可逐渐减轻。建议从小剂量起始，逐渐加量，不耐受者应停药并及时更改为其他治疗方案。

16  注射GLP-1RA需要注意哪些问题？

GLP-1RA短效制剂一般在餐前注射，长效制剂可以在1d或1周内任何时间注射，无需根据用餐时间给药，推荐在相对固定的时间注射，以保持血药浓度稳定。可在任何常规注射部位进行皮下注射。GLP-1RA周制剂如遗漏注射，应在遗漏用药后3d（司美格鲁肽为5d）内尽快给药，如遗漏用药超过5d，应略过遗漏剂量，在正常的计划用药日接受下一次用药。如需要，距上一次给药超过72h（司美格鲁肽为48h），可以改变每周给药时间。GLP-1RA降糖疗效可靠且安全，并具有减轻体重、降低收缩压、改善血脂谱等降糖外作用。利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽可为合并ASCVD或心血管高危风险的T2DM患者带来心血管获益。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《基层应用胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的指导建议》（2023）编写〕

（本建议刊登于《中国实用内科杂志》2023年第1期。如欲全面详尽了解，请看全文）

        2023.3.4