《期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）》要点

 

【摘要】  原发性肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2016年中国肺癌新发病例约82.8万例，死亡病例约65.7万例。 由于缺乏有效的早期发现手段，导致大部分肺癌患者就诊时已是期。以全身治疗为主的综合治疗是期肺癌患者的治疗原则，化疗是治疗期肺癌的基石，但疗效不佳。近年来，随着分子靶向治疗、免疫治疗的飞速发展，期肺癌的治疗理念在不断发生变化，患者的治疗效果得到了很大改善。 为了及时反映国内外期肺癌治疗的新进展，进一步提高中国期肺癌的规范化诊疗水平，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家编写了《期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）》。

 

  原发性肺癌（以下简称肺癌）是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。 国家癌症中心发布的数据显示，2016年中国新发肺癌病例约为82.8万例，发病率为59.89/10万，居恶性肿瘤发病率第1位；其中男性新发病例50.0万例，发病率为77.64/10万，居恶性肿瘤发病率第1位；女性新发病例27.8万例，发病率为41.26/10万，居恶性肿瘤发病率第2位。 2016年中国肺癌死亡人数约为65.7万例，死亡率为47.51/10万，居恶性肿瘤死亡率第1位；其中男性死亡病例45.5万例，死亡率为64.21/10万，居恶性肿瘤死亡率第1位；女性死亡病例20.2万例，死亡率为29.99/10万，居恶性肿瘤死亡率第1位。

  中国2012—2014年肺癌流行病学调查数据显示，在2382例肺癌患者中，初诊时Ｂ～期患者占比46.6％。

  期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分，也是近年来肺癌治疗领域研究进展最多的部分。 病理诊断是肺癌诊断的金标准，基于遗传特征的分子分型使期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代，2015年 WHO发表了新的肺肿瘤组织学分类。 与2004年版分类相比，其中一项最主要的变化就是在期肺癌患者的个体化治疗策略中强调了分子遗传学的作用。近年来，中国新药研发不断发展，以细胞程序性死亡受体1（PD-1）和 细胞程序性死亡受体配体1（PD-L1） 为靶点的免疫检查点抑制剂开辟了肺癌的免疫治疗，取得了令人瞩目的成果。

    一、临床表现

期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热和气促等。 当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时，可出现喉返神经压迫、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征、胸腔积液和心包积液等病理性改变导致的临床症状。 远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时，可引起相应器官转移的临床表现。

    二、体格检查

除肺癌局部侵犯和远处转移导致的体征外，部分期肺癌患者可出现杵状指（趾）、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和声音嘶哑等征象。

    三、辅助检查

（一）实验室检查

1. 一般检查：

2. 肿瘤标志物：  肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原、糖类抗原（CA）125、CA153、CA19-9、细胞角蛋白片段19和鳞状上皮细胞癌抗原等。

  3. 血清表皮生长因子受体（EGFR）基因突变检测：  与肿瘤组织比较，循环肿瘤 DNA（CTDNA）中EGFR基因突变检测具有高特异度。

    （二）影像学检查

肺癌的影像学检查方法主要包括X线胸片、CT、MRI、超声、核素显像和正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）等方法，主要用于期肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测和预后评估等。

1.  胸部X线检查：  胸部X线由于分辨率低，容易造成误诊和漏诊，因此，目前不推荐胸部X线作为期肺癌治疗前后的常规检查方法。

2. 胸部CT检查：  胸部CT对于期肺癌诊断、分期、疗效评估及治疗后随诊具有重要意义，是肺癌最主要和最常用的影像检查方法。

3. MRI检查：  MRI特别适用于判定脑、脊髓有转移。

4. 超声检查：

5. 放射性核素骨扫描检查：  放射性核素骨扫描是用于判断肺癌骨转移的常规检查。

6. PET-CT 检查：  PET-CT是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的有效方法。

（三）内窥镜检查

内窥镜检查可获取细胞学和组织学诊断，主要包括支气管镜检查、 经支气管针吸活检术（TBNA）、超声支气管镜引导的 TBNA、经支气管肺活检术、支气管镜下冷冻活检、电磁导航支气管镜、纵隔镜检查和胸腔镜检查。

（四）重要脏器功能检查

1. 骨髓造血功能：

2. 心脏功能：

3. 肺功能：

4. 肝肾功能：

5. 内分泌功能：

（五）其他检查技术

痰和肺泡灌洗液及浆膜腔积液细胞学检查、经胸壁肺内肿物及纵隔肿瘤穿刺针吸活检术、胸腔穿刺术、胸膜活检术、浅表淋巴结和皮下转移结节活检术是期肺癌诊断的重要方法。

四、病理诊断

（一）标本固定标准

（二）标本大体描述及取材要求

（三）取材后标本处理原则和保留时限

（四）组织病理诊断

（五）病理报告内容

（六）ＩＨＣ 和特殊染色

（七）分子病理检测

对于期NSCLC中的肺腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌患者， 应在诊断的同时常规进行EGFR基因突变、 间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因、ROS1融合基因、RET融合基因、MET基因14号外显子跳跃突变、BRAT基因 Ｖ600突变、NTRK融合基因、KRAS基因突变、人表皮生长因子受体2（HER-2） 基因突变、MET基因扩增、PD-L1 蛋白表达、HER-2蛋白表达等分子检测。 二代基因测序（NGS）技术可以一次性进行多个基因变异的同时检测。

1. EGFR基因突变检测

2. ALK融合基因检测

3. ROS1融合基因检测

4. RET融合基因检测

5. MET基因14号外显子跳跃突变

6. BRAT基因突变检测

7. NTRK融合基因检测

8. KRAS基因突变检测

9. HER-2基因突变检测

10. MET基因扩增检测

11.  PD-L1表达检测

五、肿瘤分期

1. NSCLC：

2. SCLC：

六、治疗

（一）治疗原则

期肺癌应采用以全身治疗为主的多学科综合治疗原则，根据患者的病理组织学类型、分子遗传学特征和机体状态制定个体化的治疗策略，以期最大程度地延长患者生存时间、控制疾病进展速度、提高生活质量。

1.  期NSCLC的治疗

期NSCLC的治疗原则是以全身治疗为主的多学科综合治疗。 在一线治疗前应首先获取肿瘤组织，明确病理组织学诊断和分子分型，根据检测结果决定治疗方案。 近20年来靶向治疗使期NSCLC进入了基于驱动基因变异的个体化精准治疗时代，显著改善了患者的治疗效果和生活质量，近几年免疫检查点抑制剂治疗使期 NSCLC患者的长期生存又得到了显著改善。

（1）一线治疗

驱动基因阳性期 NSCLC患者： 对于EGFR基因敏感突变阳性的期NSCLC患者，推荐EGFR-TKIs治疗，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼。对于ALK融合基因阳性的期NSCLC患者，推荐ALK-TKIs治疗，包括克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼或洛拉替尼。 对于ROS1融合基因阳性的期NSCLC患者，推荐克唑替尼或恩曲替尼治疗。 对于BRAT基因 Ｖ６００ 突变阳性的期NSCLC患者，可选择达拉非尼联合曲美替尼治疗。 对于RET融合基因阳性的期NSCLC患者，可选择塞普替尼治疗。   

驱动基因阴性期NSCLC患者： EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性或ROS1融合基因阴性的期NSCLC患者，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况（PS）评分为0～1分无论 PD-L1表达状态如何，一线推荐治疗方案包括培美曲塞＋铂类＋帕博利珠单抗/卡瑞利珠单抗/信迪利单抗/替雷利珠单抗/阿替利珠单抗/舒格利单抗/特瑞普利单抗（非鳞癌），或紫杉醇/白蛋白紫杉醇＋铂类＋帕博利珠单抗/替雷利珠单抗（鳞癌），或紫杉醇＋卡铂＋卡瑞利珠单抗/舒格利单抗/派安普利单抗（鳞癌），或吉西他滨＋铂类＋信迪利单抗（鳞癌）。 如果PD-L1（22Ｃ3抗体）肿瘤比例评分（TPS）≥50％，一线还可推荐帕博利珠单抗单药治疗， 如果PD-L1 TPS （22Ｃ3抗体）≥１％且＜50％，帕博利珠单抗单药治疗作为一线备选方案；如果 PD-L1 肿瘤细胞（TC）≥50％或 PD-L1免疫细胞（IC）≥10％（SP142抗体或ＳＰ263抗体），一线还可推荐阿替利珠单抗单药治疗。 对于各种原因无法一线应用免疫检查点抑制剂的患者，应当采用含铂（顺铂或卡铂）两药方案化疗；对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗。 ECOG PS评分为2分的患者应考虑给予非铂单药化疗。 对于合适的患者，可以考虑化疗联合贝伐珠单抗（非鳞癌）或重组人血管内皮抑素治疗。

一线治疗结束无进展的非鳞NSCLC患者可考虑培美曲塞或贝伐珠单抗维持治疗，谨慎筛选的患者还可以考虑培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗。

（2）二线治疗

驱动基因阳性期 NSCLC患者： EGFR基因敏感突变的期 NSCLC患者，如果一线和维持治疗时没有应用 EGFR-TKIs，二线治疗时应优先应用EGFR-TKIs；对于一线应用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、 阿法替尼和达克替尼治疗后耐药且伴EGFR T790M 基因突变的患者，首选奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼；对于一线应用奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼治疗后进展的患者，可再次进行基因检测以明确耐药机制，根据检测结果选择相应靶向药物或者全身化疗。ALK融合基因阳性的期NSCLC患者，如果一线应用克唑替尼治疗后进展，二线治疗可选择阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼或洛拉替尼。ROS1融合基因阳性的期NSCLC患者，若一线治疗应用克唑替尼或恩曲替尼后进展，二线治疗建议全身化疗，或参加临床试验。

驱动基因阴性期NSCLC患者：对于驱动基因阴性、一线接受含铂方案化疗后进展的患者，二线治疗推荐纳武利尤单抗单药、替雷利珠单抗单药或其他化疗方案。

（3）三线治疗

驱动基因阳性期 NSCLC患者： 对于驱动基因阳性的期 NSCLC患者，如果一、二线治疗未接受相应的靶向药物治疗，三线治疗推荐接受相应的靶向药物治疗；如果接受过相应的标准靶向药物治疗且接受过2种系统化疗后出现进展或复发，三线治疗推荐应用安罗替尼。

驱动基因阴性期NSCLC患者： 对于驱动基因阴性，既往接受过至少2种系统化疗后出现进展或复发的患者，三线治疗推荐安罗替尼。

2. 广泛期 SCLC 患者的治疗

广泛期 SCLC 应采用化疗为主的多学科综合治疗。

（1）一线治疗： 一线治疗推荐的治疗方案包括： 阿替利珠单抗＋EC方案（依托泊苷联合卡铂），４周期联合治疗后阿替利珠单抗维持治疗；度伐利尤单抗＋EC/EP 方案（依托泊苷＋顺铂），４周期联合治疗后度伐利尤单抗维持治疗；斯鲁利单抗＋EC方案，４周期联合治疗后斯鲁利单抗维持治疗；EP方案；EC方案。 IP方案（伊立替康＋顺铂）和 IC方案（伊立替康＋卡铂）作为可选方案。 一般情况尚好、无远处转移或者远处转移控制良好且一线化疗效果较好［完全缓解（CR）或部分缓解］的广泛期 SCLC 患者可考虑行胸部原发病灶放疗，若确诊时无脑转移，建议MRI密切随访或预防性全脑照射（PCI）治疗。 如果单纯化疗有效、远处转移病灶得到控制且一般情况尚好者，可行胸部病变放疗；但是对于一线应用免疫联合化疗方案疗效较好的广泛期SCLC患者后续放疗的应用尚无充分证据。

（2）二线治疗： 二线治疗推荐参加临床试验，或根据复发时间选择治疗方案，对于6个月内复发进展、体力状况允许的患者，可选择的二线治疗包括伊立替康、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺等单药治疗；对于6个月后复发进展的患者，建议采取原一线方案治疗。

（3）三线治疗： 对于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的患者，三线治疗建议选择安罗替尼。

（二）内科治疗

1. 期 NSCLC患者的化疗

（1）一线化疗： 在中国，长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、培美曲塞联合铂类药物是最常见的

含铂两药联合化疗方案。对于非鳞NSCLC患者，培美曲塞联合顺铂方案的OS明显优于吉西他滨联合顺铂方案，且耐受性更好。

（2）维持治疗： 对一线化疗达到疾病控制（CR＋部分缓解＋疾病稳定）的期 NSCLC患者，可选择维持治疗。 按照是否沿用一线化疗方案中的药物，将维持治疗分为同药维持治疗和换药维持治疗两种方式。

（3）二线和（或）三线化疗： 二线化疗可选择多西他赛或吉西他滨，对于非鳞 NSCLC患者可选择培美曲塞。 三线治疗可选择参加临床试验或给予最佳支持治疗。

2. 广泛期SCLC患者的化疗

（1）一线化疗： 化疗是广泛期SCLC最主要的治疗手段，是广泛期SCLC患者的一线标准治疗。 对于ECOGPS评分为０～２分者，推荐的一线化疗方案有EP、EC、IP或IC方案。

（2）二线和（或）三线化疗： 一线化疗后或化疗期间出现疾病进展的广泛期SCLC患者，选择二线化疗或参加临床试验。

3. 抗血管生成药物治疗

（1）重组人血管内皮抑素：期临床试验结果显示，在长春瑞滨联合顺铂方案一线化疗的基础上联合重组人血管内皮抑素，能显著提高晚期NSCLC患者的有效率，延长中位至疾病进展时间，两组患者之间的不良反应差异无统计学意义。

（2）贝伐珠单抗： ECOG 4599研究和BEYOND研究结果均显示，在紫杉醇联合卡铂方案一线化疗的基础上，联合贝伐珠单抗化疗之后再用贝伐珠单抗进行维持治疗，能显著延长晚期非鳞NSCLC患者的PFS和OS。

4. EGFR-TKIs

EGFR-TKIs是EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗选择，NMPA已经批准上市的EGFR-TKIs见表３。

（1）一线治疗：

（2）维持治疗：

（3）二线和（或）三线治疗：

5. ALK-TKIs

（1）一线治疗：

（2）二线治疗：

6. 其他靶点的靶向治疗

（1）ROS1融合基因：

（2）RET融合基因：

（3）MET基因14号外显子跳跃突变：

（4） BRATV600基因突变：

（5）NTRK融合基因：

（6）EGFR基因20号外显子插入突变：

７． 免疫治疗

免疫检查点抑制剂改变了期肺癌患者的治疗格局。 PD-1抑制剂包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、斯鲁利单抗和派安普利单抗等，PD-L1抑制剂包括阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和舒格利单抗等。 NMPA已经批准上市的免疫检查点抑制剂见表６。

（1）NSCLC的一线免疫单药治疗：

（2）NSCLC的一线免疫联合治疗：

（3）NSCLC的二线免疫治疗：

（4）广泛期 SCLC 患者的免疫治疗：

（5）泛癌种实体瘤的免疫治疗：

（6）免疫治疗中应注意的问题：

（三）外科治疗

期NSCLC化疗、靶向治疗和免疫治疗效果好的患者，残存病灶可考虑手术切除。

（四）放射治疗

期肺癌放射治疗主要包括姑息性放疗、预防性放疗和潜在根治性放疗等。适应证包括： （1）化疗后的局部放疗（SCLC和NSCLC）；（2）转移病灶的局部姑息性放疗［脑转移、骨转移和（或）肾上腺转移等］；（3）化疗、靶向治疗或免疫治疗后进展的局部放疗；（4）特别是出现寡转移或寡进展的患者，可以进行原发病灶和（或）寡转移灶根治性放疗。 姑息性放疗适用于对期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗，以减轻局部压迫症状、骨转移导致的疼痛以及脑转移导致的神经症状等。 预防性放疗适用于全身治疗有效的SCLC患者的WBRT，PCI可降低广泛期SCLC患者脑转移发生的风险。

（五）支持和姑息治疗

支持和姑息治疗的目的是缓解症状、减轻痛苦、改善生活质量、提高抗肿瘤治疗的耐受性并延长生存时间。

1. 疼痛

2. 呼吸困难

3. 深静脉血栓

（六）主要特殊转移部位的治疗

1. 脑转移的治疗

2. 骨转移的治疗

七、期肺癌患者的随访

初次确诊的期肺癌患者接受治疗后应定期随访并进行相应的检查。 检查项目包括采集病史、体格检查、血常规、肝肾功能和肿瘤标志物等实验室检查以及影像检查和内镜检查等，随访频率为治疗后每3个月随访1次，若有病情变化，随时就诊。 随着期肺癌患者治疗效果不断改善和生存期持续延长，对治疗药物给患者造成的远期不良反应应该给予越来越多的重视。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）》编写〕

（本指南刊登于《中华肿瘤杂志》2023年第1期。如欲全面详尽了解，请看全文）

             2023.2.10