《二甲双胍辅助治疗合并2型糖尿病的恶性肿瘤患者的专家共识（2022年版）》要点

［摘要］  恶性肿瘤是近年来慢性非传染性疾病死亡的主要原因，也是影响人类预期寿命的最重要原因，其治疗效果差，预后不良。二甲双胍为2型糖尿病首选的降糖药物，其抗肿瘤的作用得到越来越多同行的认可。然而，目前国内外缺乏独立的临床指南、共识及大型前瞻性临床试验。本共识旨在为二甲双胍在抗肿瘤方面的临床应用提供参考。对于大多数合并2型糖尿病的恶性肿瘤患者，推荐联合使用二甲双胍治疗，可以辅助抗肿瘤及增强化疗药物敏感性，降低多种恶性肿瘤的发病率、转移率，从而降低死亡率；对于少部分合并2型糖尿病的恶性肿瘤患者，不推荐也不反对使用二甲双胍，如雌激素受体（ER）阴性或三阴性乳腺癌；对于大部分不合并糖尿病的恶性肿瘤患者，不推荐使用二甲双胍，如肺癌、结直肠癌、前列腺癌等；而对于极少部分不合并糖尿病的恶性肿瘤患者，在充分情同意的情况下，可使用二甲双胍。

恶性肿瘤是近年来慢性非传染性疾病死亡的主要原因，也是影响人类预期寿命的最重要原因。据统计，2020年全球新发恶性肿瘤1 929万例，其中中国新发恶性肿瘤457万例，占全球的23.7%。恶性肿瘤常用的治疗方式包括手术治疗、放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗。肿瘤治疗的效果近年来有所提高，但提高仍有限，且经济负担较重，因此临床上迫切需要建立安全、可行且经济实用的肿瘤治疗新模式。

二甲双胍问世距今已有60余年，主要用于糖尿病治疗，单药或联合用药安全、有效，耐受性好，是治疗2型糖尿病（T2DM）首选的降糖药物。二甲双胍除降糖作用之外的其他作用被逐渐认识，如改善脂代谢、减肥、抗衰老、保护大脑功能、减慢认知衰退、降低痴呆风险及抗肿瘤作用。其中，二甲双胍的基础、临床研究证实其具有辅助抗肿瘤及增强化疗药物敏感性的作用，可以降低多种恶性肿瘤的发病率及死亡率，且作用机制与其他抗肿瘤药物不同，为肿瘤的辅助治疗提供了新思路，但目前国内外尚缺乏独立的临床指南、共识及大型前瞻性临床试验为二甲双胍在糖尿病及非糖尿病患者中辅助抗肿瘤方面的应用提供参考，因此本共识旨在为二甲双胍在辅助抗肿瘤治疗方面的临床应用实践提供参考，为辅助肿瘤治疗提供一定程度上的新选择。

1  二甲双胍抗肿瘤机制

二甲双胍辅助抗肿瘤的作用机制较复杂，可以通过激活腺苷—磷酸活化蛋白激酶（AMPK），刺激细胞产生细胞自噬、凋亡及焦亡，直接抑制肿瘤的发生、发展，还可以通过参与体内多种代谢过程，抑制糖原分解和肝糖原异生，促进外周组织利用葡萄糖，增加胰岛素受体的数量和亲和力，改善胰岛素抵抗，降低胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平，抑制IGF-1受体（IGF1R）/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号转导通路，减少低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）修饰，间接降低肿瘤的发生风险，延缓肿瘤的发生、发展。此外，二甲双胍还可以抑制肿瘤相关炎症，影响肿瘤代谢状态、肿瘤血管生成、肿瘤相关成纤维细胞（CAF）、肿瘤相关免疫细胞等肿瘤相关微环境来抑制肿瘤生长、增殖和转移，从而降低肿瘤的发生风险，延缓肿瘤进展。

2  二甲双胍辅助抗肿瘤的临床地位和使用时机

推荐意见：  肿瘤患者，在明确诊断糖尿病前期（空腹血糖≥6.1mmol/L或7.8mmol/L≤糖负荷后2h血糖＜11.1mmol/L）或明确诊断糖尿病时，在排除二甲双胍使用禁忌证后，推荐尽早开始二甲双胍治疗（中等质量证据，强推荐）；未开始二甲双胍治疗的T2DM患者，在发现肿瘤初期，排除二甲双胍使用禁忌证后，推荐尽早开始二甲双胍治疗，已开始二甲双胍治疗的T2DM患者，在发现肿瘤初期，推荐继续使用二甲双胍治疗（中等质量证据，强推荐）。

3  二甲双胍治疗推荐和临床疗效共识

3.1  二甲双胍与恶性肿瘤

3.1.1  乳腺癌

3.1.1.1  二甲双胍与乳腺癌

3.1.1.2  二甲双胍与乳腺癌亚型

  推荐意见：  在合并糖尿病且排除二甲双胍使用禁忌证的情况下，优先推荐ER阳性/HER2阴性的乳腺癌患者使用二甲双胍（中等质量证据，强推荐）。对于非糖尿病患者，在充分知情同意的情况下，ER阳性/HER2阴性的乳腺癌患者可使用二甲双胍（低等质量证据，弱推荐）。

3.1.2 肺癌

  推荐意见：  在合并糖尿病且排除二甲双胍使用禁忌证的情况下，推荐肺癌患者可优先使用二甲双胍辅助治疗（中等质量证据，强推荐）。对于非糖尿病和高血糖的情况，尚不推荐应用于肺癌人群中（低等质量证据，弱推荐）。

3.1.3 结直肠癌

  推荐意见：  在合并糖尿病且排除二甲双胍使用禁忌证的情况下，推荐结直肠息肉切除术后使用可耐受的最大剂量二甲双胍（中等质量证据，强推荐）；糖尿病合并结直肠癌患者，推荐常规使用可耐受的二甲双胍最大剂量（中等质量证据，强推荐），而结直肠癌术后患者不推荐也不反对使用二甲双胍（低等质量证据，强推荐）。对于非糖尿病和高血糖的情况，尚不推荐对结直肠癌人群使用二甲双胍（低等质量证据，强推荐）。

3.1.4 前列腺癌

推荐意见：  不建议在非糖尿病和高血糖前列腺癌患者尝试使用二甲双胍（低等质量证据，强推荐），而对于前列腺癌合并T2DM的患者，若无二甲双胍使用禁忌证，推荐常规使用二甲双胍（中等质量证据，强推荐）。

3.1.5 胃癌

推荐意见：  在合并T2DM且排除二甲双胍使用禁忌证的情况下，推荐在胃癌治疗常规方式如根治性手术、姑息性手术、化疗、靶向治疗、放射治疗、介入治疗、射频治疗等治疗效果欠佳的时候，联合可耐受最大剂量的二甲双胍辅助治疗（中等质量证据，强推荐）。对于非糖尿病和高血糖的情况，尚不推荐对胃癌人群使用二甲双胍（低等质量证据，强推荐）。

3.1.6 肝癌

推荐意见：  在合并糖尿病且排除二甲双胍使用禁忌证的情况下，推荐肝癌患者常规使用可耐受最大剂量的二甲双胍（中等质量证据，强推荐），不推荐非糖尿病的肝癌患者常规使用二甲双胍（低等质量证据，强推荐）。

3.1.7 子宫内膜癌

推荐意见：  在排除二甲双胍使用禁忌证后，子宫内膜癌合并T2DM患者，推荐使用可耐受最大剂量的二甲双胍（中等质量证据，强推荐）；对于AEH或早期子宫内膜癌的育龄女性，无论是否合并糖尿病，在孕激素治疗的同时，排除二甲双胍使用禁忌证后，在充分知情同意的情况下，推荐联合使用可耐受最大剂量的二甲双胍（中等质量证据，弱推荐）。对于非糖尿病的1型子宫内膜癌患者，不推荐也不反对使用二甲双胍（低等质量证据，弱推荐），对于非糖尿病2型子宫内膜癌患者，不推荐使用二甲双胍（低等质量证据，弱推荐）。

3.1.8 其他恶性肿瘤

推荐意见：  糖尿病合并恶性肿瘤患者常规使用可耐受的最大剂量二甲双胍，成人普通片可用的最大剂量为2 550mg/d，缓释剂型推荐最大用量为2 000mg/d（中等质量证据，强推荐）。不推荐也不反对非糖尿病患者使用二甲双胍（低等质量证据，弱推荐）。

3.2  二甲双胍联合治疗

3.2.1 二甲双胍联合化疗

推荐意见：  推荐恶性肿瘤合并糖尿病患者化疗时联合小剂量起始二甲双胍治疗，同时密切监测肝肾功能和不良反应（中等质量证据，强推荐）。

3.2.2 二甲双胍联合放疗

推荐意见：  恶性肿瘤合并糖尿病患者放疗时联合最大可耐受剂量的二甲双胍，同时密切监测肝肾功能和不良反应（中等质量证据，强推荐）。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《二甲双胍辅助治疗合并2型糖尿病的恶性肿瘤患者的专家共识（2022年版）》编写〕

（本共识刊登于《中国癌症杂志》2022年第11期。如欲全面详尽了解，请看全文）

      2023.1.5