《模型引导的华法林精准用药：中国专家共识（2022版）》要点

摘要  模型引导的华法林精准用药是基于定量药理理论，通过数学建模与模拟技术，将患者信息、疾病和华法林药动学/药效学特征等相关信息进行整合，实现个体化用药的方法。 相较于经验用药，该法可提高华法林治疗的安全、有效、经济和可依从性。 本专家共识介绍了华法林的常用建模和模拟技术、以及基于模型在制订和调整华法林的给药方案、提高和改善治疗的依从性和经济性方面的应用。 此外，本文还重点阐述了华法林药学服务路径中的具体实施步骤，以期推动模型引导的华法林精准用药的普及和发展。

上世纪50年代以来，以华法林为代表的维生素K拮抗剂开始广泛应用于血栓栓塞性疾病的治疗和预防。 华法林的药动学和药效学个体间和个体内变异大，疗效易受到年龄、体重、遗传因素、合并用药、吸烟、饮酒、饮食、环境等多种因素的影响。 同时，华法林的治疗窗窄，易出现抗凝不足或过度的现象，因此需要定期监测凝血功能评估抗凝疗效，并进行个体化的精准用药。 新型口服抗凝药由于药物/食物影响小和无需常规监测凝血功能等优点，已经逐步代替华法林，成为非瓣膜性房颤和静脉血栓栓塞患者首选抗凝药物。 但在抗磷脂抗体综合征和心脏瓣膜疾病，尤其是机械瓣膜置换的患者中，华法林仍然是目前唯一可供选用的口服抗凝药物。通过建模和模拟的方法，基于生理、病理、遗传、饮食、合并用药等因素建立华法林的定量药理模型，可以进行个体化的精准用药，有效减少患者因华法林导致的出血或栓塞的风险。

1  背景

1.1  作用机制

华法林通过抑制VKORC1的活性，干扰维生素K依赖性凝血因子（、、、）的合成，而发挥强效抗凝作用。

1.2  药动学

华法林口服给药后吸收迅速，生物利用度>90%，口服约4h后血药浓度达峰。单剂量华法林的抗凝作用可持续2～5d。

1.3  药效学

华法林口服24h 内可开始发挥抗凝作用。华法林的抗凝活性在连续服用华法林3～4d后，才能达到峰值。 单剂量华法林的抗凝作用可持续2～5d。国际标准化比值（INR）是目前评估华法林抗凝作用的首选指标。

1.4  药物基因组学

影响华法林药动学和药效学参数的基因主要包括VKORC1、CYP2C9和CYP4F2等。

2  模型及其应用

通过数学建模和模拟的方法，模型引导的精准用药（MIPD）可汇总并分析华法林已有的研究数据、结合药物治疗学、临床药理学等相关学科知识、构建华法林的剂量-效应数学模型，定量预测华法林的生物标志物INR水平和治疗结果。 常用的模型包括但不限于多元线性回归（MLR）模型、群体药动学/药效学（群体PK/PD）模型、人工智能（AI）、生理药动学（PBPK）模型等。 本共识将重点阐述与华法林精准用药相关模型的基本原理和典型应用。

2.1  常用模型及其特点

2.1.1  多元线性回归模型   MLR模型是建立多个自变量与因变量之间线性数学模型数量关系式的统计方法，能够同时纳入多个影响因素对因变量进行预测。

2.1.2  群体PK/PD模型   在经典PK/PD理论基础之上，华法林的群体PK/PD模型结合了统计学模型，可考察目标群体中华法林PK/PD的群体特征参数、变异程度以及影响PK/PD的因素，将剂量-暴露-效应相链接，是制订和优化给药方案的有力工具。

2.1.3  人工智能   AI是计算机科学的一个分支，旨在研究和开发用于模拟、延伸人类思维过程和学习能力的理论方法及应用系统。

2.1.4  生理药动学   PBPK是建立在机体的解剖、生理、生化特征和药物理化性质等基础上的建模技术。

2.2  模型典型应用

基于模型的精准用药贯穿于华法林治疗的全过程，包括用药前的评估、初始给药方案的制订、用药后的患者再评估和调整给药方案等。 MIPD在华法林用药的有效性、安全性、依从性和经济性等多方面发挥巨大作用。

3  临床决策支持系统

应用建模与模拟技术，为患者制订精准的华法林给药方案才是模型引导的华法林精准用药的终极目标。 而这关键一步离不开CDSS的开发和应用。 目前，公开可获取的CDSS主要是基于MLR和群体PK/PD模型，并以计算机平台、网页平台、移动设备应用（APP）为主。

3.1  Warfarin Dose Calculator（WDC）

WDC是由瑞典科学家 Hamberg等用JAVA语言开发的一款单机版CDSS。WDC结合了群体PK/PD模型和MAPB法，可设计和调整华法林的个体化给药方案。WDC主要由两个模块组成：

初始给药方案的制订（先验，priori）：  输入患者年龄、体重、CYP2C9和VKORC1基因型、基础INR值。 如未测定相关基因型，可设定为目标人群中基因频率高的基因型。 然后，根据上述的群体 PK/PD 参数值，计算特定给药方案下可达的INR 值，或者估算达到目标INR值所需的给药方案（包括给药剂量、频率和给次数）。

给药方案的调整（后验，posteriori）：  输入患者的年龄、体重、CYP2C9和VKORC1基因型、完整用药史（用药时间、用药剂量和给药间隔）、基础INR值和既往INR监测值。 软件首先应用MAPB法，估算患者个体的PK/PD参数，然后再估算设定给药方案下可达的INR值，或者估算达到目标INR值所需的给药方案。

3.2  WarfarinDosing

WarfarinDosing（warfarin-dosing.org）是以Gage和IWPC建立的华法林剂量预测MLR模型为基础，构建的网页版计算工具，可实现华法林初始给药方案的制订。

使用者输入年龄、性别、人种、体重、身高、是否吸烟、有无肝脏疾病、抗凝适应症、基础INR和目标INR、合并用药（胺碘酮、他汀类降脂药、唑类抗真菌药、磺胺类抗菌药）、遗传信息后，即可估算达到目标 INR 所需的给药方案。

3.3  iWarfarin软件

iWarfarin是由Pat Deverka博士基于iOS系统开发的免费软件， 可在appstore中获取。该软件是以IWPC 模型为基础，制订患者的初始华法林给药方案。 打开app 进入首页，点击warfarin calculator-IWPC Algorithm，进入输入界面，输入年龄、身高、体重、人种、VKORC1和CYP2C9 基因型、合并用药（胺碘酮、卡马西平、苯妥英、利福平）等信息后，系统可提供达稳态时华法林的周剂量。

3.4  其他

4  药学服务路径

除了选择合适的CDSS 为华法林患者制订个体化给药策略外，临床药师还需要对整个给药方

案实施过程提供全程化的监护，以便及时发现引起INR异常波动的原因（如疾病、合并用药、依从性不佳等），从而保证抗凝效果，减少出血等不良反应。 模型引导的华法林精准用药的药学服务路径主要包括以下几个方面：

4.1  资料收集

对于首次使用华法林的患者，应当全面了解患者的一般情况（包括性别、年龄、身高、体重、文化程度、烟酒史、饮食习惯及家庭照护者等）、营养状况、凝血功能、肝肾功能、既往病史、合并症（如甲状腺疾病、腹泻、活动性感染等）、抗凝适应症（如瓣膜病、心房颤动、静脉血栓栓塞等）、CYP2C9和VKORC1基因型及当前用药情况（包括处方药、非处方药、中草药和保健品）。对于使用华法林INR不达标或不稳定的患者，还应重点了解患者的用药依从性、饮食变化、既往华法林用药方案和INR监测情况。 准确、完整的资料收集可为CDSS的应用提供必要的信息和依据。

4.2  患者评估

服用华法林患者最常见的不良事件是出血，严重出血时可危及患者生命。 最常见的出血事件包括轻微出血（如眼结膜出血、鼻出血、牙龈出血、轻微碰撞后出现大片瘀斑、月经出血时间延长）和严重出血（如呕血或咳血、肉眼可见血尿、消化道出血、颅内出血）。 与华法林相关的重要出血危险因素主要包括出血病史、高龄、肿瘤、肝肾功能不全、酗酒、合并用药（尤其是抗血小板药物）等。

4.3  用药方案制订

模型引导的华法林用药方案制订一般包括患者的初始给药方案的制订、后续方案调整和围术期患者的抗凝方案调整等。 针对不同临床场景，可选择合适的CDSS实现华法林的精准用药。

基于MLR算法的模型主要用于首次用药患者的华法林初始剂量的预测，由于其计算简便，使用便利等优点，是目前临床使用最广泛的方法。

4.4  患者监护

结合CDSS为患者制订华法林给药方案后，仍需要对患者进行密切监护，监护抗凝疗效、相互作用和出血风险等。 华法林的抗凝疗效主要通过 INR 来评估，一般初始用药3～5d后测定患者INR，随后每周测定一次，根据患者INR是否达标和波动情况适当调整监测频率（一般不超过2个月）。

对于有条件的患者可以配备便携式凝血仪，进行居家INR监测。

在患者INR达标后，应进行长期随访管理，定期了解患者的病情变化、依从性、抗凝治疗相关的不良反应、合并用药及饮食生活的变化等，根据INR监测情况及时调整抗凝方案。

国内已有多款移动随访管理系统投入临床使用，通过患者端和医务端进行信息沟通，建立医务人员与患者之间的闭环联系，提高随访管理效果，如苜蓿草华法林管理系统等，实现患者的自我治疗管理，也可实现医务人员对患者的随访、药物治疗等的综合健康管理。

5  总结

基于华法林的临床药理学特征，应用建模和模拟技术进行精准药物治疗，已在华法林临床个体化用药中发挥了巨大作用。 熟练掌握和灵活运用CDSS可提高华法林的治疗效果，降低出血或栓塞等风险，为治疗评估、制订给药方案等临床药学服务工作提供可靠、准确的依据。 随着定量药理学的不断发展，越来越多的建模和模拟技术运用到华法林的精准用药之中。

〔本资料有朱明恕主任医师根据《模型引导的华法林精准用药：中国专家共识（2022版）》编写〕

（本共识刊登于《中国临床药理学与治疗学》2022年第11期。如欲全面详尽了解，请看全文）

        2022.12.15