《头颈部鳞癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识》（2022）要点

[摘要]  近年来免疫检查点抑制剂（ICIs）在恶性肿瘤治疗中有着突破性进展，并迅速被批准作为多系统恶性肿瘤的一线治疗方案。在头颈部鳞癌中，帕博利珠单抗单药或联合化疗方案已被国内外指南推荐用于复发/转移头颈部鳞癌的一线治疗。虽然ICIs在头颈部鳞癌治疗中有里程碑的意义，但当前仍然存在诸多需要重视的问题，如ICIs疗效预测因子的选择，肿瘤病灶对ICIs治疗反应的评价，免疫超进展的应对以及免疫相关不良反应的处理等。因此，本共识基于当前临床已有的循证医学依据，结合临床上关注的热点问题进行深入探讨，整合头颈部肿瘤各专业领域专家的临床工作经验而形成相对规范统一的认识。

头颈部肿瘤是全球范围内第七大常见的恶性肿瘤，在我国头颈部肿瘤占全身肿瘤的5%。其中，头颈部鳞癌占所有头颈部恶性肿瘤的90%，包括唇和口腔癌、喉癌、鼻腔癌、副鼻窦癌、鼻咽癌、口咽癌以及下咽癌等。由于头颈部复杂的解剖生理结构，使得头颈部鳞癌成为一组极具异质性的恶性肿瘤。在所有头颈部鳞癌中，超过 60% 的患者初诊时为局部晚期（～期，除外M1），在经过综合治疗之后，仍有40%～60%的患者最终会出现局部复发或远处转移，5年生存率不到50%。近些年广泛应用的EXTREME方案为患者提供了新的治疗手段，成为复发转移头颈部鳞癌标准一线治疗方案。然而EXTREME方案获益仍然有限，较单纯化疗仅提高2.7个月的总生存 （OS），且需要每周进行治疗，同时伴随着输液反应和皮肤反应等不良反应，严重降低了患者生活质量。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，打破了复发/转移头颈部鳞癌的治疗瓶颈。2019年，KEYNOTE-048研究结果改变了复发转移头颈部鳞癌的治疗模式，奠定了帕博利珠单抗在复发转移头颈部鳞癌一线治疗中的地位。受KEYNOTE-048 研究结果的鼓舞，ICIs在局部晚期头颈部鳞癌新辅助治疗的研究也在进一步开展。以ICIs为基础的综合治疗已然成为头颈部鳞癌治疗的新模式。然而，随着ICIs在临床中的广泛应用及相关研究的深入开展，许多潜在不可忽视的问题也开始显现，比如如何确定ICIs单药和联合化疗（铂类+氟尿嘧啶）对应的优势人群，如何找到有效的生物标记物来预测ICIs在头颈部鳞癌中的疗效，人乳头瘤病毒（HPV）的状态是否会影响ICIs的疗效，ICIs治疗过程中应当如何进行疗效评价，如何应对免疫超进展，如何更好地将ICIs应用于我国的复发/转移头颈部鳞癌患者，以及如何识别并处理ICIs相关不良事件（irAEs）等，这些问题都需要进一步地研究与探讨。

1  免疫检查点及ICIs的抗癌作用及机制

免疫检查点是机体免疫系统用于减少不必要的自我免疫反应的遗传抑制性途径，在调节机体免疫应答平衡状态中发挥重要作用，其广泛表达于免疫细胞和肿瘤细胞的表面。细胞毒性T淋巴细胞是介导抗肿瘤免疫应答的核心角色，它能识别肿瘤细胞表达的肿瘤特异性抗原，从而杀伤肿瘤。活化的T淋巴细胞表面表达有细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和程序性死亡蛋白1（PD-1）等免疫检查点，它们与配体结合后，会向 T细胞传递“停止”信号而抑制T细胞的抗肿瘤免疫反应。许多肿瘤细胞可通过过表达程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）等逃避T细胞介导的免疫杀伤作用而形成免疫逃逸。ICIs则可通过与免疫检查点结合以解除肿瘤细胞和T细胞之间的受体-配体相互作用，使T细胞能被有效活化，从而恢复机体免疫功能以达到抗肿瘤的效果。

2  ICIs在复发/转移头颈部鳞癌（非鼻咽癌）中的治疗

2.1  复发/转移头颈部鳞癌（非鼻咽癌）ICIs一线治疗的推荐

对于无局部治疗适应证的复发/转移头颈部鳞癌患者，推荐进行系统性的全身治疗方案。

1）对于CPS>1，临床症状较轻，且肿瘤进展较慢的患者，推荐帕博利珠单抗单药治疗方案：

2）对于CPS>1，临床症状明显，且肿瘤进展较快的患者，在体力状态良好（体力活动状态评分≤1） 且铂

耐受的情况下，推荐帕博利珠单抗联合铂类和氟尿嘧啶作为一线治疗方案：

3）对于PD-L1阴性的患者， 可选择EX-TREME方案或帕博利珠单抗联合铂类和氟尿嘧啶作为一线治疗方案。EXTREME方案：

2.2  复发/转移头颈部鳞癌ICIs后线治疗推荐

1）优先推荐参加最新的前瞻性临床试验。

2）对于经铂治疗后再次进展的患者，若未接受过ICIs治疗且无相关禁忌证，推荐纳武单抗或帕博利珠单抗单药治疗。

3  ICIs在复发/转移鼻咽癌中的治疗

目前ICIs在复发/转移鼻咽癌中的疗效已经比较确切。

3.1  复发/转移鼻咽癌后线治疗方案推荐

1）对于无局部治疗适应证的复发/转移鼻咽癌患者，若无ICIs禁忌，推荐卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和顺铂，或特瑞普利单抗联合吉西他滨和顺铂，具体用药方案如下：

2）若有ICIs禁忌，则推荐顺铂或卡铂联合吉西他滨方案，用药方案同前。

3.2  复发/转移鼻咽癌后线治疗方案推荐

1）优先推荐参加最新的前瞻性临床试验。

2）对于接受系统性化疗后进展或不可耐受化疗的患者，可推荐卡瑞利珠单抗或特瑞普单抗单药治疗方案，具体用药同前。

4  如何选择有效的预测因子来预测免疫治疗的疗效

PD-L1表达水平、免疫细胞浸润程度以及肿瘤突变负荷（TMB）等是头颈部鳞癌免疫治疗疗效的预测因素。

CPS和TPS均可以作为预测ICIs治疗价值的预测因素。

5  如何应对ICIs治疗过程中的肿瘤超进展

肿瘤超进展是ICIs治疗恶性肿瘤过程中较为棘手的问题，指经免疫治疗后肿瘤体积不减反增，较治疗前发展更快，在治疗后第一次评估时肿瘤生长速度的变化较治疗前超过50%。无论哪种类型的肿瘤，在接受ICIs治疗过程中，均有可能出现超进展。头颈部鳞癌的超进展发生率相对较高，可达 29%，肿瘤超进展的发生与较差预后显著相关，中位生存时间不超过3个月。 就当前的研究而言，区分ICIs导致的肿瘤超进展与肿瘤本身的生物学特性导致的肿瘤进展仍是一大难题，目前是根据治疗前后影像学检查的肿瘤生长动力学情况来进行区分。

5.1  如何评估ICIs治疗过程中肿瘤超进展发生的风险

1）局部区域复发头颈癌、有EGFR突变或MDM2扩增的患者是发生超进展的高危因素。

2）推荐使用肿瘤生长速率的变化来判断超进展的发生，评判标准为：治疗过程中肿瘤生长速率为基线评估时的2倍或以上；治疗开始后的2个月内疾病出现进展，且与基线评估相比，肿瘤增大50%以上，肿瘤进展速度增大2倍以上；肿瘤生长动力学增大2倍以上。

3）推荐在治疗之前就评估肿瘤生长动力学情况，且在接受ICIs后的2～3个月进行第一次影像学评估；对于肿瘤生长快速的患者，推荐在开始治疗后的第6周进行第一次影像学评估，以便进行早期监测。

5.2  如何处理ICIs治疗过程中的肿瘤超进展

1）在ICIs治疗前，需向患者说明发生超进展的风险，以及预防、监测和处理的方法，做到让患者心中有数。

2）在ICIs治疗中确定发生肿瘤超进展后，立即转为解救治疗，治疗方案包括化疗和靶向治疗等，具体治疗方案见复发/转移头颈部鳞癌后线治疗方案推荐。

6  如何评价ICIs治疗过程中的疗效

  1）推荐采用RECIST1.1标准作为疗效评价依据，而iRECIST可作为鉴定肿瘤是否为确定性进展时的补充。

2）推荐ICIs治疗期间，每3个月进行一次疗效评价。

  3）如ICIs治疗过程中出现明确的病灶进展或严重不良反应，应立即停止ICIs并及时处理；若出现临床完全缓解，且无严重不良反应发生，建议继续接受治疗至满2年或出现进展；当影像学检查提示疾病为稳定，但有向进展状态发展的迹象时，可继续进行治疗，直至下次评估证实为确定性进展时停止。

7  如何处理ICIs治疗复发/转移头颈部鳞癌的irAEs

  相较于化疗，ICIs导致的不良反应发生风险相对较低，但在各项临床研究中均有报道，目前发现的irAEs包括免疫性肺炎、肠炎、甲状腺功能亢进、 甲状腺功能减退、 心肌炎、 肾炎、 肝炎等。目前的研究表明，绝大多数irAEs发生在ICIs治疗期间，但也有一些研究发现免疫治疗后的数月甚至数年内，依然会有irAEs的发生。

  推荐在开始ICIs治疗后，每个月评估患者对治疗的耐受性和不良反应发生的情况，若患者有明显不良反应发生倾向，则需每周进行评价。常见的irAEs的具体处理推荐如下。

7.1  结肠炎

7.2  肝炎

7.3  肺炎

7.4  垂体炎

7.5  甲状腺功能减退/亢进

7.6  其他症状

1）类风湿性关节炎：

2）心肌炎：

3）神经系统毒性：

4）血液系统毒性：

8  总结

KEYNOTE-048研究结果奠定了帕博利珠单抗单药或联合化疗方案在复发/转移头颈部鳞癌一线治疗中的地位，以ICIs为基础的综合治疗策略已经成为复发/转移头颈部鳞癌的标准治疗模式，而在亚洲人群中，复发/转移头颈部鳞癌患者的ICIs治疗策略仍需进一步探索。选择理想的生物标记物，如PD-L1表达水平、GEP、TMB、HPV状态等，是筛选ICIs 获益患者的关键。区分ICIs治疗过程中的假性进展和超进展是保证ICIs治疗方案正确实施的重要因素。而在保证ICIs疗效的同时，降低irAEs的发生并进行妥善处理是临床医生需要重视的问题。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《头颈部鳞癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识》（2022）编写〕

（本共识刊登于《华西口腔医学杂志》2022年第6期。如欲全面详尽了解，请看全文）

              2022.12.13