《那屈肝素临床应用药学专家意见》（2022）要点

摘要  那屈肝素是一种低分子肝素，使用方便，临床应用较广。可用于围手术期预防脉血栓栓塞性疾病；治疗已形成的深静脉血栓；联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗死急性期的治疗及预防血液透析体外循环中的血凝块形成等。本文重点介绍那肝素的药剂学特点、药效学及药动学特点、临床应用方案、特殊人群的使用、安全性问题及处理建议等，为临床医生提供用药参考，促进那屈肝素的合理应用。

肝素是由美国的Jay McLean于1916年发现的，必须静脉内给药，并需要经常监测活化部分凝血活酶时间（APTT）。1976年发现的低分子肝素（LMWH）是肝素大分子中的一部分，这一发现引入了一种新的、对患者更方便的皮下给药方法，且不需要频繁地监测APTT。1978年，全球第1个LMWH——那屈肝素问世，之后，其他LMWH 陆续被研发成功。目前上市的至少有9种化学性质不同的LMWH，除了那屈肝素是钙盐外，其他LMWH均是钠盐结构，且那屈肝素是临床最常用的5种LMWH之一。近年来新型口服抗凝剂的上市扩大了医生在抗凝剂方面的选择，然而LMWH 在急性血栓栓塞并发症的预防和治疗中仍有重要作用。本文旨在增加医务工作者对那屈肝素的了解，为临床医生提供更客观、全面的用药参考，从而促进那屈肝素的合理应用。

1   那屈肝素的药剂学特点

那屈肝素是钙盐制剂，皮下注射后稳定、速效，钙离子是细胞修复的成分，使内皮细胞损伤得以修复，没有溶血作用，不会引起注射部位血肿、硬结。此外，钙离子可以增强LMWH抗a因子活性，加强抗血栓作用。

2  那屈肝素的药效学及药动学特点

那屈肝素通过与抗凝血酶（AT）结合，抑制凝血因子a活性，从而快速抑制血栓形成，但对凝血因子a影响较小。那屈肝素具有高效的抗a活性及较高的安全性。此外，那屈肝素发挥抗凝作用还可能与促进组织因子途径抑制物（TFPI）的合成和释放有关，产生抗血小板聚集作用。

那屈肝素平均分子量为3 600～5 000道尔顿，皮下注射能很快被吸收并且吸收率近100%。在使用后约3h达到血浆峰值。那屈肝素抗a活性的半衰期较普通肝素长，大约为3.5h，而抗凝血因子a的活性在血浆中消失得很快。

3  那屈肝素的临床应用方案

那屈肝素目前主要应用于预防静脉血栓栓塞性疾病；治疗已形成的深静脉血栓；联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗死急性期的治疗；预防血液透析体外循环中的血凝块形成。其中，预防性治疗、治疗性用药均应采取皮下注射给药方式；血透治疗给药应通过血管内注射，不能用于肌内注射。

3.1  预防性治疗

1）普通外科手术  每日单次注射那屈肝素3 075IU，第1剂应在手术前2h注射，随后每日1次，平均使用时间小于10d。

2）骨科手术（如髋关节置换手术）  术前12h及术后12h，一般那屈肝素按照每日剂量41IU/kg 给药，可达及包括手术后的第3日，从术后第4日起，按照每日61.5IU/kg 给药，应持续治疗，贯穿整个危险期或至少要到患者能积极走动，不再有深静脉血栓形成的危险时停止。

3）肿瘤治疗   国内外相关权威指南均推荐LMWH作为肿瘤相关静脉血栓栓塞（VTE）的一线抗凝治疗药物。国内《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》提出伴肿瘤患者推荐 LMWH，不伴肿瘤推荐新型口服抗凝药。《胸部恶性肿瘤围术期静脉血栓栓塞症预防中国专家共识（2018）》指出药物预防推荐应用LMWH，高危患者预防时长为7～10d，极高危患者30d。

  4）其他高危患者（呼吸衰竭和/或呼吸道感染和/或心力衰竭）   目前，在血栓栓塞事件预防中使用那屈肝素的剂量和持续时间的信息是有限的。建议根据体质量调整剂量，治疗应持续整个风险期。

3.2  治疗性给药

1）深静脉栓塞   那屈肝素每日给药2次，期间间隔12h。应在开始口服抗凝剂（包括维生素K拮抗剂）的同时治疗，除非存在禁忌。应用治疗应持续到国际标准化比值（INR）在标准范围内，通常需要10d。

2）不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗死   那屈肝素每日给药2次，期间间隔12h。如联合使用阿司匹林（推荐先负荷剂量服用160～325mg，后维持剂量在75～325mg）。那屈肝素初始的给药方式为： 一次性静脉推注和皮下注射给药，按照93IU抗a因子/kg，通常治疗时间为6d。

3）血液透析（预防血液透析体外循环中的血凝块形成）  血液透析过程中凝血的预防（针对慢性肾功能不全患者，无其他出血危险因素）：需要对每例患者进行剂量优化。

3.3  与其他药物联用

因药效学相互作用而需避免联合应用的药物有阿哌沙班、达比加群酯、米非司酮、高三尖杉碱酯、利伐沙班、尿激酶等；需减量、调整治疗方案的联用药物：水蛭素类（地西卢定）、雌激素衍生物、有抗凝或抗血小板作用的草药（如苜蓿、人参）、黄体酮；需要注意监测血钾指标的联用药物：5- 氨基水杨酸衍生物、血管紧张素受体阻滞剂、水杨酸类、保钾利尿剂等。

4  特殊人群的使用

4.1  老年人

应使用与其他成人相同的体质量调整剂量进行那屈肝素的治疗。当老年患者肾功能受损时或肾功能不全时，建议在开始治疗前评价肾功能。随着肾功能减退，药物的出血风险随之升高，当肌酐清除率在30～50mL/min的患者，医生应根据患者的出血和血栓风险进行综合评估，均衡考量是否减少药量。预防血栓时：轻度肾功能不全患者（肌酐清除率＞50mL/min）采用正常剂量。中度肾功能不全患者（肌酐清除率30～50mL/min）建议减量使用，减少25%～33%合适。严重肾功能不全患者（肌酐清除率＜30mL/min）将剂量减低25%～33%。治疗血栓时：轻度肾功能不全患者（肌酐清除率＞50mL/min）采用正常剂量。中度肾功能不全患者（肌酐清除率30～50mL/min）建议减量使用，减少25%～33%合适。严重肾功能不全患者（肌酐清除率＜30mL/min）禁用。

4.2  妊娠及哺乳期

妊娠期间及产后的抗凝治疗，可使用那屈肝素。

4.3  儿童

儿童抗凝治疗方面，LMWH肝素（包括那屈肝素）较普通肝素以及华法林，对VTE儿童患者或存在VTE风险的儿童更安全有效。

4.4  血液透析患者

为防止透析环路中凝血，给予那屈肝素抗凝，理论上，该药不会进入患者体循环（除非剂量过大）。对于出血风险较高的患者可以使用减半的剂量进行透析治疗。在每一个透析过程中，都应该仔细监测患者血液中是否有出血或凝血的迹象。

5  安全性问题及处理建议

  那屈肝素总体耐受性较好，常见的不良反应包括不同部位的出血（常见于有其他危险因素的患者）、一过性转氨酶升高、注射部位小血肿（某些是硬结，通常几天后会消失）、以及钙质沉着（常见于钙磷代谢异常如慢性肾功能衰竭患者）。那屈肝素可引起的严重不良反应有：

1）肝素诱导的血小板减少症（HIT）  以血小板计数降低为主要表现，罕见但严重，可引发血栓形成，并最终导致死亡。当出现血小板水平显著降低（与基线值相比30%～50%）、治疗中出现血栓、弥散性血管内凝血等情况下，HIT诊断应被考虑，那屈肝素的治疗须停止。无论哪种肝素（包括普通肝素和LMWH）治疗过程中发生HIT，应首先考虑使用其他不同类型的抗血栓药物进行替代。如果无法获得，而又必须使用肝素的话，可以考虑使用另一种LMWH。同样地，也须进行频繁的临床检测以及血小板计数评估，至少每日1次，并尽早终止治疗。

2）出血风险   在一些具有其他危险因素，包括高龄、酗酒、肝功能衰竭、肾功能衰竭、严重动脉性高血压、正在使用抗血小板药物、消化性溃疡病史或者其他可能引起出血的器质性损伤、具有绒毛膜-视网膜血管疾病以及进行过脑部、脊髓或眼外科手术的患者中，使用那屈肝素时应特别注意出血风险增加的可能。

6  结语

那屈肝素具有明显的抗a活性，而只具有轻微的抗a活性，出血风险远低于肝素，对血小板影响小，皮下注射生物利用度高、半衰期长、抗栓效果突出。那屈肝素可作为预防性用药和治疗性用药使用，有水针剂和粉针剂两种类型的药品，规格和剂量有所不同，临床使用需要注意。另外目前临床上可用的不同低分子肝素产品的化学和药动学有所不同，不同低分子肝素制剂的分子量差异也会导致其抑制因子a与抑制凝血酶的比例存在差异。由于目前比较不同低分子肝素产品临床结局的研究极少，因此，不同低分子肝素的剂量不能随意互换。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《那屈肝素临床应用药学专家意见》（2022）编写〕

（本共识刊登于《上海医药》2022年第21期。如欲全面详尽了解，请看全文）

                2022.12.12