《重症发热伴血小板减少综合征诊治专家共识》（2022）要点

 

发热伴血小板减少综合征（SFTS）是一种由发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）引起的急性自然疫源性人畜共患病。以成人感染为主，近年来也有儿童感染病例报道。临床以发热伴血小板减少为主要特征，少数患者病情危重且迅速发展为重型和危重型（统称为重症），最终可因多脏器功能衰竭而亡。SFTSV主要通过蜱叮咬传播给人类，与猫和狗等动物密切接触或人与人直接密切接触导致传播也有报告。从2004年到2009年，我国山东、河南和湖北等地陆续报道以发热、白细胞和血小板减少为主要表现的病例。至2010年8月，由中国国家疾病预防控制中心首次从患者血清中分离到病毒，最终确定为SFTSV。国家卫生部在2010年颁布了《发热伴血小板减少综合征诊治方案》，以规范该疾病的诊疗。近年来，SFTS发病率整体呈上升趋势，2011—2021年，全国共报道 SFTS 确诊病例12 953 例。虽然国内SFTS病死率从2011年的10.58%降至2021年的5.07%，但重症患者病死率仍较高，合并多脏器功能衰竭及中枢神经系统受累的SFTS患者病死率高达44.7%。日本和韩国等国家报道当地 SFTS病死率也超过 20%。

1  病原学特征

SFTSV是单股负链RNA病毒，是布尼亚病毒科白蛉病毒属的新成员，于2019年被国际病毒分类委员会更名为大别班达病毒。

  目前报道SFTSV共有6种基因型（A～F），在中国以基因型 F、A和D为主势，而基因型 B在韩国和日本占优势。

2  流行病学特征

2.1  传染源

蜱可能是SFTSV的主要储存宿主和传播媒介，家养脊椎动物如牛、羊和犬等也可能是储存宿主。人只是偶然宿主，患者呼吸道分泌物、血液及被血污染的衣物可能具有传染性。

2.2 传播途径

本病主要通过蜱（主要是长角血蜱，日本硬蜱和微裂头蜱、龟甲钝齿螨等也有报道）叮咬传播，目前已有通过气溶胶或接触感染者血液或其他体液途径人际传播和猫狗等宠物-人之间传播的报道。

2.3 人群易感性和流行特征

人群普遍易感。在丘陵、山地、森林等地区生活、生产的居民和劳动者以及户外活动的旅游者感染风险较高。

  流行形式主要为散发，部分地区高发，呈现一定地方性流行的特点。全年均可发病，4～10月为该病流行期，5～7月为发病高峰期。2011—2021年，中国大陆地区除海南、西藏、青海、宁夏4个省（自治区）无病例报告外，其他27个省（直辖市、自治区）均有SFTS病例报告，病例主要集中在山东、河南、安徽、湖北、辽宁、浙江及江苏7个省，报告发病数99.23%。

3  发病机制与病理改变

推荐意见 1

SFTSV可诱导机体产生细胞因子风暴、严重炎症反应综合征和凝血异常，导致多器官功能衰竭，重症患者病死率高，早期识别尤为重要。

4  临床特征

4.1  临床表现与临床分期

本病潜伏期一般7～14d（平均9d），最短有被蜱叮咬后24h 即出现发热的病例。少部分患者可呈无症状感染。根据疾病进展分为发热期、极期、缓解期和恢复期。

4.1.1  发热期   急性起病，主要有发热，体温多在38 左右，重者持续高热，可达40以上，部分病例热程可达10d以上，伴乏力、全身酸痛、头痛、食欲缺乏以及恶心、呕吐和腹泻等消化道症状。同时伴有血小板和白细胞减少，淋巴结肿大。此期可检测到高载量病毒。

4.1.2  极期或器官衰竭期   起病后第2周仍可有发热期表现，非致死性病例血清病毒载量下降，但致死性病例仍保持较高水平。重症患者可发生多器官功能障碍，通常先累及肝脏和心脏，然后是肺、肾脏及胰腺等，甚至发生暴发性心肌炎、心功能衰竭、呼吸衰竭、横纹肌溶解综合征、胰腺损伤、急性肾功能衰竭等多脏器功能损伤或衰竭。重症患者可累及中枢神经系统，起病4～5d即出现进行性神志障碍，发生脑膜脑炎；还可有出血倾向，表现为黏膜出血和/或DIC。出血、神经系统受累、DIC、多器官衰竭和持续血小板数下降等提示病情重，死亡风险高。

4.1.3  缓解期   感染较轻或自限性患者可直接进入缓解期，这些患者的症状可能会在感染1周后消失，血清酶开始下降至正常水平。重症患者进入此期后，炎症反应逐渐减轻，脏器损伤逐步恢复。但少数患者可能出现继发感染（肺部曲霉菌感染较为常见）、深静脉血栓形成等并发症。

4.1.4  恢复期   体温恢复正常，病情改善，器官功能及实验室指标逐渐恢复正常。85%的患者预后良好。

4.2  临床分型   根据症状及脏器损伤严重程度，可分为轻型、普通型、重型及危重型。

4.2.1  轻型   临床症状轻微，通常不伴或轻微血小板计数下降。

4.2.2  普通型   多见于中老年，可出现流感样症状及血小板计数轻度～中度下降（多＞75×10⁹/L），并伴有肝酶和肌酶轻度升高，呈自限性，通常不发生相关并发症，预后良好。

4.2.3  重型   多见于老年患者，发热期持续时间长，血清SFTSV载量高，病毒血症持续时间长，血小板计数进行性下降，常低于50×10⁹/L，并伴有明显全身炎症反应，肝脏、心肌、胰腺等多脏器功能损伤及明显凝血功能障碍相关表现。

4.2.4  危重型   多见于老年及存在基础疾病（如心脑血管疾病、慢性肺部疾病、糖尿病、慢性肝脏、肾脏疾病、肿瘤等）的患者，除具有上述重型患者的临床特征外，其特点为病情进展迅速，血小板进行性下降显著，常低于25×10⁹/L，出血倾向明显，常伴有多脏器功能不全甚至多脏器功能衰竭、神志障碍及继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，预后极差。

  重型与危重型患者无明显界限，重型患者若治疗不及时或不得当，极易进展为危重型。

推荐意见 2

重症SFTS患者的高危因素包括高龄、有基础疾病及有合并症等，病情进展迅速，预后极差，临床应密切关注重症患者的疾病进展。

4.3  并发症

重症SFTS患者由于细胞因子风暴、内皮损伤及DIC可能导致多器官功能障碍，可出现下列并发症：

4.3.1  噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）  常见表现包括发热、肝脾大、皮疹、淋巴结肿大、神经系统症状、血细胞减少、血清铁蛋白水平高和肝功能异常。

4.3.2  SFTS   相关病毒性心肌炎（轻度/重度心肌损伤）与SFTSV直接侵犯心肌细胞和继发免疫性损伤相关。 合并轻度心肌损伤者仅有胸闷或胸痛、心悸、乏力等症状，心率增快（一般＜120次/min），心电图正常或轻度窦性心动过速，可有轻度心肌肌钙蛋白（cTnT1）升高。合并重度心肌损伤者常发生血压降低，甚至休克，心率增快（常＞120次/min）且与体温升高不相称；心电图可见各种类型心律失常包括室性或室上性期前收缩、室性或室上性心动过速、心房或心室颤动等，也可出现心动过缓、窦性停搏和传导阻滞，ST-T改变较为常见，甚至可见 ST段弓背抬高等类似急性心梗表现；血清cTnTI升高更为明显，其持续性增高提示预后不良；N末端B型利钠肽原（NTproBNP）水平常显著升高；超声心动图：即使左心室射血分数（LVEF）正常，也可能存在室壁增厚、轻度节段性运动功能减退（特别是下侧壁）、舒张功能障碍、组织多普勒成像提示轻度右心室功能障碍、心包积液和心肌回声异常等。

4.3.3  SFTS相关脑炎   多数为高龄患者，多发生于起病后5～7d，病情越重者症状出现越早，主要表现为头痛和不同程度意识障碍，部分患者可出现脑膜刺激征，常同时伴有心肌、肝肾、凝血系统、免疫系统等组织器官损伤及继发感染。

4.3.4  侵袭性肺曲霉病（IPA）  SFTS合并IPA患者肺部可闻及散在细湿啰音，伴或不伴干啰音，指脉氧饱和度下降，之后病情迅速进展至呼吸困难和呼吸衰竭，动脉血气提示严重低氧血症，常伴二氧化碳潴留。

推荐意见 3

重症SFTS患者可发生HLH、SFTS相关病毒性心肌炎、SFTS相关脑炎、IPA等多种并发症致病情加重和复杂化而导致不良预后。

5  实验室检查

5.1  病原学检查

5.1.1  核酸检查

5.1.2  病毒分离

5.1.3  特异性抗体

5.2  血细胞和骨髓检查

5.2.1  血常规   可有白细胞减少（＜4×10⁹/L）和血小板减少（＜100×10⁹/L）；重症患者可见严重粒细胞缺乏（＜0.5×10⁹/L和严重血小板减少（＜50×10⁹/L）。

5.2.2  淋巴细胞亚群   外周血CD3+CD4+细胞计数和NK细胞（CD3-CD16+CD56+）计数在发热期逐渐下降，到极期降至最低，之后随病情缓解逐渐恢复正常；而 CD3+CD8+细胞则一直维持正常或轻度升高。

5.2.3  骨髓细胞学   其特点为粒系细胞增生，浆细胞比例正常或稍高；重症浆细胞占B细胞的比例明显增高，常可发现组织细胞吞噬血细胞现象。

5.3  其他检查

5.3.1  血生化检测   患者可出现不同程度的肝酶、乳酸脱氢酶、肌酶、胰酶、肌红蛋白、肌钙蛋白和铁蛋白升高。

5.3.2  凝血功能   活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶时间（TT）延长，纤维蛋白原降解产物（FDP）和 D-二聚体浓度上升，血栓分子标志物血栓调节蛋白（TM）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合物（PIC）、组织纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物抑制剂-1复合物（t-PAIC）浓度均增高。

5.3.3  炎症因子   有不同程度的铁蛋白升高，铁蛋白与预后呈负相关。重型及危重型患者在发热期和极期有明显的细胞因子风暴，干扰素γ（IFN-γ）、白细胞介素-2（IL-2）、IL-2R、IL-8、IL-6 等明显升高。

5.3.4  尿常规   半数以上病例出现尿蛋白（+～（+++），少数病例出现尿潜血或尿红细胞（+）～（+++）。

推荐意见 4

重症患者需密切监测外周血/骨髓细胞学、血生化、凝血功能、炎症因子以及血清SFTSV载量。

6  诊断与鉴别诊断

6.1  依据流行病学史（流行季节在丘陵、林区、山地等地工作、生活或旅游史等或发病前 2 周内有被蜱叮咬史）、临床表现和病原学检测结果进行诊断。

6.1.1  临床诊断   具有上述流行病学史、发热等临床表现且外周血血小板和白细胞降低者可做出临床诊断。

6.1.2  确诊   需要具备下列之一者： （1）病例标本SFTSV核酸检测阳性。（2）病例标本检测SFTSV 特异性 IgG 抗体阳转或恢复期抗体水平较急性期4倍以上增高。（3）病例标本分离到SFTSV。

6.2  鉴别诊断

6.2.1  登革热

6.2.2  肾综合征出血热

6.2.3  其他出血热

6.2.4  钩端螺旋体病

6.2.5  恙虫病

6.2.6  立克次体病

6.2.7  其他疾病

推荐意见 5

通过流行病学史、临床特征及SFTSV核酸检测可确诊SFTS。需要鉴别具有发热伴血小板减少的感染性与非感染性疾病，尤其是蜱活动区域，需要鉴别其他蜱媒传染病。

7  治疗

7.1  对症支持治疗

本病尚无特异性抗病毒治疗手段，故以对症支持治疗为主。患者应当卧床休息，密切监测生命体征及尿量等，重症患者宜收入感染重症监护病房。应给予充分的营养支持，保证足量的热量、蛋白摄入，维持水、电解质和酸碱平衡。对于神志障碍或者严重胰腺损伤患者，在充分评估消化道出血风险的前提下，及时置入鼻胃或鼻肠营养管进行肠内营养支持。对于临床确实需要禁食水者，应给予足够的静脉营养支持，并注意补充水溶性和脂溶性维生素。血小板显著降低（＜30×10⁹/L）并有出血倾向者，可输注血小板，或使用血小板生成素（TPO）或TPO受体激动剂。严重粒细胞减少（＜0.5×10⁹ /L）者，可酌情使用重组粒细胞集落刺激因子。

7.2  抗病毒治疗

7.2.1  利巴韦林

7.2.2  法匹拉韦

7.2.3  钙通道拮抗剂

7.3  糖皮质激素治疗

7.4  血液净化治疗

7.5  常见并发症的治疗

7.5.1  HLH 的治疗

7.5.2  SFTSV相关心肌炎的治疗

7.5.3  SFTSV相关脑炎的治疗

7.5.4  IPA的治疗

推荐意见 6

  重症SFTS患者应给予重症监护；目前尚无特效抗病毒药物，以支持对症治疗为主，加强营养；早期发现并积极处理并发症；谨慎使用糖皮质激素，适时使用血液净化治疗。

推荐意见 7

继发性HLH可依据HLH诊断标准，做到早发现和早诊断；可根据HLH-94方案采用个体化的治疗手段，密切监测对治疗的反应并及时调整治疗方案。

推荐意见 8

重症SFTS患者可并发不同程度的病毒性心肌炎，可按照病毒性心肌炎常规治疗，应密切监测相关指标并给予心肌保护性治疗。

推荐意见 9

SFTS患者出现意识障碍者应进行重症监护，尽快给予气道保护和通气支持、管理颅内压升高和纠正电解质失衡。除头部CT或MRI平扫之外，不推荐常规行其他影像学检查以及脑脊液检查。

推荐意见 10

重症SFTS患者易并发IPA，并可在无免疫抑制治疗和无广谱抗菌药物应用等高危因素情况下发生，临床需高度警惕。治疗包括静脉及局部使用抗真菌药物治疗和呼吸支持。

8  生物安全防护和预防

  户外活动时应注意个人防护，防止蜱叮咬。携带宠物外出时，除做好个人防护外，还应仔细检查宠物体表是否有蜱附着，及时做好清理和消杀。一旦发现有蜱叮咬，可用75%乙醇涂在蜱身上，使蜱头部放松或死亡；而后用尖头镊子小心取下蜱，或用烟头轻轻烫蜱露在体外部分，使其头部自行慢慢退出。切忌生拉硬拽，避免蜱头部残留在皮肤里。

  患者或携带病毒动物的血液或血性分泌物具有传染性。

  重点疫情发生地区要做好疫情监测，预防聚集性疫情，尤其是院内感染的发生。

   规范出院制度，避免濒临死亡确诊病例提前出院，规范SFTS死亡患者遗体处置措施和完善殡葬制度，做好全过程消杀和危废物处置工作，保证医护人员、环境和社会的安全。

9  儿童SFTS

10  展望

重症SFTS患者病情进展迅速，常合并多脏器功能衰竭，病死率高。重症SFTS患者的救治是SFTS防治工作中的重点。全面提升重症SFTS的临床救治能力，需加强对以下科学问题的重点研究和攻关：（1）SFTSV的致病和疾病重症化机制；（2）疾病重症化的早期生物标记物；（3）疾病进展与预后的预测模型；（4）临床救治方案创新技术开发和方案优化；（5）相关疫苗与抗病毒药物的研发；（6）救治场景生物安全与规范。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《重症发热伴血小板减少综合征诊治专家共识》（2022）编写〕

（本共识刊登于《传染病信息》2022年第5期。如欲全面详尽了解，请看全文）

                    2022.11.9