《PARP抑制剂治疗前列腺癌不良反应预防及管理中国专家共识》（2022）要点

　  ［提要］ 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［PARP］抑制剂显著改善了携带乳腺癌易感基因（BRCA）突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的生存结局。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准奥拉帕利和卢卡帕利用于治疗 mCRPC患者，而奥拉帕利是目前唯一获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于前列腺癌治疗的 PARP抑制剂。目前我国尚无PARP抑制剂在前列腺癌中应用的不良反应预防及管理共识。因此，中国医师协会泌尿外科医师分会共识专家组制定了《PARP抑制剂治疗前列腺癌不良反应预防及管理中国专家共识》，本共识基于国际最新临床研究、临床实践及 FDA 和 NMPA 的批准情况，旨在总结 PARP抑制剂治疗mCRPC的血学和非血液学不良反应并制定相关的管理策略，为临床用药及不良反应管理提供参考。

前列腺癌是一种严重威胁男性健康的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内分别位于男性恶性肿瘤的第２位和第５位。国家癌症中心估计，2022年中国前列腺癌新患者125646例，死亡56239例。虽然发病率目前低于欧美国家，但近年来我国前列腺癌发病率 已呈现快速升 趋势。中国前列腺癌患者的预后可能更差。

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌疾病发展的终末期，疾病异性高，存 在多种信号通突变。 于 对DNA损伤修复通路（DDR），尤其是乳腺癌易感基因（BRCA）突变的认识，利用“合成致死”原理，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［PARP］抑制剂在同源重组修复基因突变（HRRm）的转移性前列腺癌患者中显示出显著的肿瘤活性。2021年６月，奥拉帕利在中国正式获批用于治疗携带胚系或体细胞BRCA突变且既往治疗（包括一种新型内分泌药物）失败的mCRPC成人患者。除了奥拉帕利和卢卡帕利，还有多种PARP抑制剂目前正在研究中，见表１。

1  PARP抑制剂药学特征、作用机制以及在前列腺癌领域的关键临床研究

1.1   PARP抑制剂的药学特性

  根据奥拉帕利片说明书，奥拉帕利在中国上市的剂型为片剂，有100mg/片和150mg/片２种规格，应口服给药，推荐剂量为300mg（２片，150mg/片），２次/d，相当于每日总剂量为600mg。100mg片剂用于剂量减少时使用，奥拉帕利片应整片吞服，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片。在进餐或空腹时均可服用。奥拉帕利推荐剂量为200mg（２片，100mg／片），２次/d，相当于每日总剂量为400mg，重度肾功能损害不推荐使用。轻度或中度肝功 能损害（Child-Pugh分级A或B）患者可使用奥拉帕利，无需调整剂量，而重度肝损害患者不推荐使用。

1.2  PARP 抑制剂的作用机制与不良反 应发生机制

    通过靶向抑制PARP，杀死BRCA突变的肿瘤细胞，这种机制被称为“合成致死”。

PARP抑制剂引起不良反应的机制主要包 括在靶效应和脱靶效应。

1.3  PARP抑制剂在前列腺癌领域的关键临床研究

2  PARP抑制剂相关不良事件概述

PARP抑制剂相关的不良事件多为“类效应”，即各种PARP抑制剂具有相似的不良事件类别，但各自的不良事件发生率、事件级别等存在差异。

奥拉帕利治疗前列腺癌时，常见的不良事件以血液学和消化系统不良事件为主，血液学不良事件主要包括贫血、血小板减少和中性粒细胞减少等；非血液学不良事件则以消化系统不良事件（恶心、呕吐、食欲减退、腹泻和便秘等）和疲劳为主。奥拉帕利相关不良事件通常在启动治疗后的前3个月出现，并在６个月内缓解。多数患者的不良事件可通过支持治疗、降低奥拉帕利剂量和暂停用药进行管理，以减少终止治疗的情况。

3  PARP抑制剂常见不良反应的总体处理原则

3.1  PARP抑制剂血液学和非血液学不良反应处理原则

PARP抑制剂常见不良反应应根据分级进行管理，１级可继续PARP抑制剂治疗，必要时 对症治疗，同时监测相关血液学指标；２级可给予支持治疗并继续PARP抑制剂治疗，同时监测相关血液学指标，如不良反应未能有效控制，可考虑暂停PARP抑制剂治疗或降低剂量；３～４级根据实际情况暂停治疗、降低剂量或终止治疗，如果不良反应是恶心、呕吐或腹泻可以在药物控制下继续治疗。若患者明确诊断为骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病（MDS/AML），则终止PARP抑制剂治疗。

3.2  PARP抑制剂剂量调整原则

为处理贫血、恶心、呕吐和疲劳/乏力等不良事件，可考虑暂停治疗或降低剂量。如果需要降低剂量，应分步进行。 推荐奥拉帕利剂量首次减至250mg,1片150mg片剂，１片100mg片剂），每日服用２次（相当于每日总剂量为500mg）。如果需要进一步减量，推荐剂量减至200mg，每日服用２次（相当于每日总剂量为400mg）。如果不能耐受200mgbid的剂 量，则不建议进一步减量。

4  PARP抑制剂相关血液学不良反应及其管理

4.1  PARP抑制剂相关血液学不良反应概述

血液学不良反应的原因较为复杂，主要包括骨转移、既往治疗以及PARP抑制剂治疗等因素。

PARP抑制剂相关血液学不良反应主要包括贫血、血小板减少以及中性粒细胞减少等，为“类效应”。此类不良反应的发生，可能与 PARP-１捕获造成骨髓造血祖细胞生长抑制有关。

奥拉帕利相关不良反应通常在启动治疗后的前３个月出现，并在６个月内缓解，有时需要暂停PARP抑制剂治疗或降低剂量。

4.2  奥拉帕利相关贫血的管理及预防

4.2.1  奥拉帕利相关贫血的管理   贫血与PARP-1，２的靶向抑制和捕获相关，是PARP抑制剂的“类效应”。贫血是导致奥拉帕利治疗暂停，剂量降低以及终止治疗的最常见不良反应。奥拉帕利相关贫血的处理流程见图１。

4.2.2  奥拉帕利相关贫血的治疗及预防   对于常见且可治疗的贫血病因（如铁、维生素 Ｂ12、叶酸缺乏及甲状腺功能减退等），应给予鉴别并进行相应支持治疗。对于部分患者可考虑输血治疗，如接受抗肿瘤治疗时伴有血红蛋白快速降低或血红蛋白＜60g/L的患者。若 常规治疗无效，建议转至血液科或MDT治疗。对接受奥拉帕利治疗的前列腺癌患者可尝试预防性补充维生素Ｂ12和叶酸，可能减少相关贫血的发生。

4.3  奥拉帕利相关血小板减少的管理及治疗

4.3.1  奥拉帕利相关血小板减少的管理   血小板由成熟的巨核细胞（MKs）形成，而 PARP-１与血小板的产生相关，PARP抑制剂可能会增加血小板减少等不良反应的发生。

4.3.2  奥拉帕利相关血小板减少的治疗   建议关注患者血小板计数，避免因血小板过引起的致命性出血，并根据临床情况及时进行适当治疗。当血小板＜50×10^９/Ｌ或有出血风险时，输注血小板。常规治疗无效则建议转至血液科治疗或MDT治疗。

4.4  奥拉帕利相关中性粒细胞减少的管理及治疗

4.4.1  奥拉帕利相关中性粒细胞减少的管理  PARP抑制剂导致中性粒细胞减少的可能发 生机制与其 PARP-１捕获造成骨髓造血祖细胞生长的抑制有关。

4.4.2  奥拉帕利相关中性粒细胞减少的治疗   不推荐使用粒细胞集落刺激因子（G－CSF）进行一级预防，但对于出现中性粒细胞减少性发热的患者，应暂停奥拉帕利治疗，并根据当地医院指南给予包括G-CSF在内的适当治疗。

5  PARP抑制剂相关非血液学不良反应及其管理

5.1  PARP抑制剂相关非血液学不良反应概述

PARP抑制剂治疗相关的非血液学不良反应中，大部分为类效应，包括消化系统不良反应、疲劳/乏力以及呼吸系统不良反应等，但在不同的PARP抑制剂中具有不同的发生率和严重程度。

5.2  奥拉帕利相关非血液学不良反应的总体管理原则

对于奥拉帕利相关的非血液学不良反应，视临床需要，可重复暂停奥拉帕利治疗。如果恢复奥拉帕利治疗后，再次出现不良反应并且进一步暂停治疗不足以管理不良反应，则应考虑奥拉帕利降低剂量或终止治疗。奥拉帕利非血液系统不良反应的处理原则见表６。

5.2.1  恶心、呕吐的治疗和管理   发生恶心的患者中，２％的患者导致了奥拉帕利治疗暂停，２％的患者降低了剂量，而终止治疗的患者仅占１％。在开始奥拉帕利治疗前，通常不进行常规的预防性止吐治疗，但应在发生首次恶心或呕吐时给予适当的止吐治疗。

5.2.2  食欲减退治疗和管理  出现食欲减退的患者中，1％ 的患者导致了奥拉帕利治疗暂停，没有患者因此降低剂量，而终止治疗的患者占比＜1％。对于出现食欲减退的患者，可 通过改变食物温度，添加或改变调味料等方式改善食物味道，促进食欲。改善口腔卫生也可能有助于改善食欲。对于味觉 障碍的患者，可在餐前用苏打水和柠檬汁漱口；在食物中使用调味品以改善味道；糖果可以帮助减轻患者口中异味。

5.2.3  疲劳/乏力的治疗和管理  疲劳/乏力是最常见的非血液学不良反应之一，出疲劳/乏力的患者中，有３％的患者暂停奥拉帕利治疗，有２％的患者降低剂量，而２％的患者终止治疗。对于出现疲劳/乏力的患者，每次就诊时应进行疲劳筛查，也建议患者监测和自我报告感知到的疲劳水平。治疗手段包括：尽可能消除疲劳的相关诱因，如改善贫血、血小板减少等；可通过活动缓解疲劳、乏力等症状，如散步等适量体育锻炼，如果同时存在与治疗相关的贫血或血小板减少，则需谨慎运动。

６  PARP抑制剂与其他药物的相互作用

  不推荐合并使用强效或中效CYP３A抑制剂，如果必须合并使用，奥拉帕利的剂量应相 应减至100mg或150mg，２次/d。此外，强效或中效CYP３A诱导剂可能降低奥拉帕利的血药浓度，也应避免与奥拉帕利同时使用。在奥拉帕利治疗期间，应避免食用含有CYP３A抑 制剂的食物，如西柚、酸橙等。咖啡因会降低奥拉帕利的血药浓度，也是影响药物疗效的可能原因之一。当PARP抑制剂与中效或强效CYP３A抑制剂同时服用时，应每次就诊时重新评估药理学特点，奥拉帕利与其他常用药物间的相互作用见表７。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《PARP抑制剂治疗前列腺癌不良反应预防及管理中国专家共识》（2022）编写〕

（本共识刊登于《临床泌尿外科杂志》2022年第7期。如欲全面详尽了解，请看全文）

          2022.10.23