《妇科肿瘤卡铂化疗所致过敏反应的中国专家共识（2022年版）》要点

 

摘要：铂类药物广泛应用于妇科恶性肿瘤的化疗。卡铂作为顺铂的衍生物，属于第二代铂类抗癌药，具有“等效、低毒”的特点。过敏反应是卡铂化疗过程中的常见并发症，严重急性过敏反应可危及患者生命。预防卡铂过敏、及时诊断并给予规范治疗，对于提高妇科瘤治疗疗效、降低患者死亡风险具有重要意义。本共识的制订，旨在为妇科肿瘤医师提供借鉴和指引。

 

前言

铂类药物因其独特的抗癌机制和广泛的抗癌谱，是目前应用最广的化疗药物之一。卡铂作为第二代铂类抗癌药物，其毒副作用如神经毒性、肾脏毒性、胃肠道反应等均明显低于顺铂，以“等效、低毒”等优点广泛应用于妇科恶性肿瘤的治。然而，随着卡铂在临床上的广泛应用，其过敏反应逐渐被认识，成为继骨髓抑制、胃肠道反应等不良反应之外的重要并发症。卡铂过敏反应的临床症状轻重不一，严重者可危及生命。合理预防、早期识别、规范处理，对于减少过敏反应的发生、降低非肿瘤性意外死亡风险有重要意义。

1  卡铂的药理作用及药代动力学

   自1967年发现顺铂的抗癌活性后，含铂金属的抗癌药物研究得以快速发展。卡铂作为顺铂的衍生物，较顺铂有更低的肾脏毒性和神经毒性，抗癌活性不低于顺铂甚至更高。

2  卡铂在妇科肿瘤治疗中的应用

2.1  国内外指南/共识推荐

2.2  卡铂应用剂量与给药方案

卡铂可单独或联合其它抗癌药应用于卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌等妇科恶性肿瘤的化疗，其剂量限制性毒性主要为骨髓抑制。

2.2.1  用药剂量

2.2.2  肾功能受损者的剂量调整

2.2.3  常见妇科恶性肿瘤的卡铂应用方案   卡铂是卵巢癌、子宫颈癌等妇科恶性肿瘤治疗的常用化疗药物，目前多用于联合化疗，其中卡铂与紫杉醇联合化疗是卵巢癌患者的首选方案（表2）。

3  卡铂过敏的高危因素

卡铂过敏的高危因素包括既往化疗疗程数、药物累积剂量、是否有过敏史、用药间隔、是否伴有BRCA1/2突变等。

3.1  疗程与药物累积剂量

卡铂化疗疗程≤5周期、6周期、7周期、8周期，过敏反应的发生率分别为<1%、6.5%、7%、19.5%，化疗8 个周期以上最易致敏；累积剂量>4 000mg与卡铂过敏反应呈显著正相关。疗程超过9个周期或累积剂量达到6 000mg，出现严重过敏反应的风险明显增加。

3.2  过敏史

既往有过敏史（药物或环境暴露）患者发生卡铂过敏反应的风险较无过敏史患者增加2倍以上，药物过敏反应史包括皮疹、与过敏有关的呼吸困难、心动过速、低血压、焦虑等，引起过敏反应的环境暴露包括蜂蜇过敏等。

3.3  化疗间隔时间

化疗周期间隔越长，发生卡铂过敏反应的风险越高。

3.4  BRCA1/2 突变

研究显示15%～20%的卵巢癌患者系由BRCA1/2基因突变所致。 而gBRCA1/2突变是卵巢癌患者发生卡铂过敏反应的独立危险因素。

4  卡铂过敏反应的分型与机制

卡铂过敏反应可分为速发型（型）、细胞溶解型或细胞毒型（型）、免疫复合物反应型（型）和迟发型（型），并根据免疫反应类型及机制的不同，将型再细分为a-d4个亚型（表3）。

卡铂的致敏机制尚不清楚，通常认为是免疫球蛋白 E（IgE）介导的 I 型超敏反应。

5  卡铂过敏反应的诊断

5.1  临床表现

卡铂所致过敏反应从轻度至重度不等，可在输注过程中或用药后几分钟、几小时甚至几天后发生，也有报道卡铂腹腔注射发生过敏反应者。

皮肤黏膜： 表现为面部潮红、皮疹、瘙痒、掌红斑、出汗、荨麻疹、黄斑性病变、面部水肿、输液侧手臂水肿等。

循环系统： 可表现为心绞痛、心动过速、高血压、低血压、晕厥、过敏性休克等症状。

呼吸系统： 表现为打喷嚏、鼻塞、咳嗽、气喘、血氧饱和度降低、呼吸困难、呼吸骤停、支气管痉挛、哮喘等。

消化系统： 可有恶心、呕吐、腹泻、腹部绞痛等症状。

神经系统： 过敏反应发生时由于脑部缺氧，表现为意识丧失、昏迷、抽搐或大小便失禁等。

对于卡铂严重急性过敏反应，须高度重视，做到及时、快速甄别（表4）。根据过敏反应临床表现，以患者出现的最严重症状为标准，将卡铂过敏反应分为四级（表5）。

5.2  鉴别诊断

5.2.1  皮疹

5.2.2  支气管痉挛

5.2.3  低血压

6  卡铂过敏反应的治疗

6.1  处理原则

卡铂过敏反应的处理原则包括：  去除诱因，立即停止卡铂输注；支持疗法，即加强观察，根据病情对症支持治疗；加强排泄，嘱患者多饮水或给予大量液体输注，促进尿液迅速排泄，酌情应用泻剂和利尿剂；根据病情轻重分别采取不同的药物对症治疗。

6.2  处理措施

应用卡铂化疗过程中需对患者进行密切监测，尤其要特别关注既往接受6个周期以上化疗、PFI≥12个月再次接受卡铂化疗者。一旦出现过敏反应症状，应及时评估并做出诊断，依据过敏反应的严重程度采取相应的治疗策略。

6.2.1  停止卡铂输注   出现严重或危及生命的过敏反应，如低血压、晕厥、胸痛、呼吸困难、喘鸣、血管性水肿等，应立即停止卡铂输液。

6.2.2  急救处理及监护   出现级过敏反应、心跳/呼吸骤停时，立即启动心肺复苏（CPR）。出现气道水肿或支气管痉挛而导致严重呼吸困难时，推荐气管插管或气管切开，紧急情况下也可行环甲膜穿刺。救治过程中加强心率、血压、呼吸、血氧饱和度等的监测。

6.2.3  稳定循环  

肾上腺素：  只有皮肤、黏膜症状的级卡铂过敏反应，不推荐肾上腺素治疗。对于级及以上严重过敏反应，肾上腺素是首选救治药物，同时采取其他相应措施，稳定呼吸和循环系统。肾上腺素能够缓解支气管平滑肌痉挛，使皮肤、黏膜、内脏血管收缩，兴奋心肌、增加心输出量，提高血压，抑制炎性介质释放，是卡铂过敏性休克的首选抢救药物。肌内注射肾上腺素的部位为大腿中部外侧（表6）。

液体复苏：  液体复苏可用于严重过敏反应伴循环系统不稳定的患者，补充因毛细血管渗漏导致的液体丢失，维持有效循环容量。液体用量一般为20mL·kg^-1，可根据情况适当调整。级过敏反应患者的液体复苏应遵循高级生命支持（ALS）流程。

6.2.4  缓解支气管痉挛   措施包括：吸氧，必要时机械通气；吸入支气管扩张剂如沙丁胺醇或异丙托溴铵；联合静脉注射氨茶碱5～6mg·kg^-1。

6.2.5  其他抗过敏药物

抗组胺药：

短效β2受体激动剂：

  糖皮质激素：

7  卡铂过敏反应的预防

为预防卡铂过敏反应，化疗前应了解患者过敏史，对过敏高风险患者进行皮肤试验，并针对可能发生的过敏反应做好抢救预案。

7.1  皮肤试验

    建议卡铂化疗第 6 周期前进行皮肤试验，判定卡铂过敏的潜在风险，指导调整治疗方案，推荐作为预防卡铂过敏反应的有效方法。

7.2  脱敏治疗

脱敏治疗前给予地塞米松等常规化疗预处理药物，输注卡铂时口服或静脉滴注地塞米松和 H2受体拮抗剂如雷尼替丁等。脱敏治疗方法：

   卡铂过敏患者再用药可引起致命的过敏反应，推荐药物脱敏治疗。卡铂脱敏方案具有安全、有效和“无害”优势。脱敏治疗成功的关键在于治疗的专业化，即医护人员需要兼具急救和肿瘤综合治疗的专业知识，能够合理有效地进行脱敏治疗，及时准确地识别、处理脱敏过程中发生的过敏反应，特别强调密切监护的重要性。脱敏治疗是患者继续应用卡铂治疗的重要手段。

7.3  延长输注时间

降低卡铂输注速度是减少卡铂过敏高风险患者发生过敏反应的重要措施。输注时间超过3 h，卡铂过敏反应发生率低于4%。

7.4  预防性使用抗组胺药及类固醇类药物

皮质类固醇（地塞米松）、H1受体拮抗剂（苯海拉明）和H2受体拮抗剂（西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁）也可降低卡铂过敏反应的发生风险。

7.5  更换其他铂类药物

更换顺铂或奥沙利铂等铂类药物是卡铂过敏患者后续治疗的可选方案，但需要关注卡铂过敏患者对铂类类似物交叉敏感的风险，更换药物后仍有可能再次发生铂类药物过敏反应。更换顺铂或奥沙利铂化疗时，仍推荐严格的医疗监护、充分的预防性预处理（如地塞米松等），以及慎重降低药物输注速度。

更换可替代铂类药物继续化疗，应向患者及监护人沟通风险和获益，征得明确知情同意后签署知情同意书，化疗过程中需采取有效的预防措施，优先推荐患者到具备处理铂类过敏反应能力的医疗机构接受抗肿瘤治疗。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《妇科肿瘤卡铂化疗所致过敏反应的中国专家共识（2022年版）》编写〕

（本共识刊登于《肿瘤药学》2022年第4期。如欲全面详尽了解，请看全文）

                   2022.10.23