《脑脊液途径给药神经修复治疗的中国专家共识(2022版)》要点

 

0 引言

中枢神经系统损伤、神经退行性病变、血管疾病等造成的神经系统严重功能缺失是影响人类健康的主要因素之一，目前尚缺少有效的治疗手段，需积极探索更为有效的治疗方法。神经修复治疗是目前较为前沿的治疗神经功能缺失的新方法。文献证实，多种神经修复营养药物对于体外神经细胞和围神经的修复、营养支持效果肯定。但由于血脑脊髓屏障的存在，多数药物，尤其是非脂溶性药物通过常规给药途径(肌肉注射、静脉注射) 难以到达脑和脊髓损伤和(或)损害部位，限制了这些药物在中枢神经系统疾病中的临床应用。脑脊液途径给药(包括鞘内、脑室内给药等)是干预和治疗神经系统疾病的重要手段，与常规给药途径(肌肉注射、静脉注射) 相比，药物可以直接进入脑与脊髓的蛛网膜下腔或脑室内，通过脑脊液循环到达脑与脊髓实质内，从而发挥更好的药理作用。

目前脑脊液途径给药较为成熟的临床应用有：  鞘内注射抗菌药物，治疗严重的脑、脊髓感染；鞘内注射化疗药物(如甲氨蝶呤、阿糖胞苷)，治疗中枢系统肿瘤；鞘内注射糖皮质激素、干扰素，治疗自身免疫性疾病和急性脑脊髓损伤；鞘内注射糖皮质激素，预防蛛网膜下腔粘连等。脑脊液途径应用神经修复类药物可避开血脑脊髓屏障直接到达神经损伤和(或)损害局部，更容易达到有效药物浓度，激活人体内包括神经干/祖/前体细胞自身修复机制，高效发挥神经修复作用。近年临床观察性研究表明，脑脊液途径给药能获得更佳的脑、脊髓神经功能恢复效果，与常规途径给药相比脑脊液途径给药总体效能提高数倍以上。

为提高神经系统疾病的整体治疗效果、提高药物在脑和脊髓的有效浓度、最大限度改善患者症状、降低社会医疗负担，脑脊液途径给药进行神经修复的探索性治疗已经在多个单位顺利开展，但目前缺少统一的标准，且对部分药物而言，脑脊液途径给药属于处方外途径(超说明书用药)，需要进一步探索研究，使此方法得以验证并得到推广。为积极稳妥推进这方面的临床治疗和研究工作，北京医师协会神经修复学专家委员会和广东省医师协会神经修复专业医师分会组织全国有关专家成立脑脊液途径给药神经修复治疗全国协作组，研讨编写并最终完成本专家共识，希望在临床工作中应用和总结，不断规范操作流程，提高神经修复治疗的效果。

1  脑脊液途径给药的临床应用现状

  脑脊液可通过维持电解质平衡、酸碱平衡来调节中枢神经系统的代谢生理稳态，并向神经元和神经胶质细胞供应营养物质。

  与静脉给药相比，脑脊液途径给药能延长药物的在中枢神经系统内的分布半衰期和消除半衰期，减小表观分布容积和清除率，提高中枢神经系统组织中药物峰浓度。对神经修复治疗来说，脑脊液途径给药是一种高效的用药方式，它可通过脑脊液循环及重力扩散作用，使药物直接到达病变部位，从而发挥较高效能的治疗作用，具有给药量少、作用力强、生物利用度高和毒副作用小等优点。能对脊神经或脑组织造成直接的刺激，导致不良反应。由于该治疗途径不是常规选用的途径，目前总结的病例数尚少，应用后随访材料不足，其可能导致的神经组织损伤并未为人们所认识，具有一定的风险，发表专家共识可进一步规范用药。

2  超说明书用药规避风险

为最大程度的规避脑脊液途径用药风险，建议遵循以下原则：超说明书用药只能是为了患者的利益；权衡利弊，保证患者利益最大化；有合理的医学证据支持或符合临床研究的原则；超说明书用药需经过医院相关部门批准并备案；超说明书用药需保护患者的知情同意权并尊重其自主选择权。使用前患者本人及(或)家属须知情同意，签署经脑脊液或鞘内用药知情同意书。

3  主要临床适应证

3.1  脑血管病、重型颅脑损伤、颅内感染、一氧化碳中毒等所致脑损伤

脑血管疾病可造成神经营养不良和营养代谢障碍性改变，神经生长因子对脑缺血性损伤具有保护和治疗作用，研究表明，在脑梗死患者常规治疗基础上，通过鞘内应用神经营养因子能更快改善患者的症状和体征、缩短治疗周期。脑血管病后遗症患者鞘内应用神经生长因子能够有效改善临床症状，其有效反应依次为感觉、智力、正常生活活动、总的生活能力、肢体运动、言语。研究还发现脑外伤患者脑脊液中的神经生长因子水平与预后呈正相关，重度脑外伤患者经鞘内注射纳洛酮、胞二磷胆碱可获得满意的临床效果，鞘内注射神经生长因子及单唾液神经节苷脂治疗颅脑外伤后遗症也有较好疗效。脑炎及脑膜炎常引起精神症状、昏迷以及去皮质状态，鞘内注射胞二磷胆碱比静脉注射治疗脑炎引起的去皮质状态较静脉应用有更好的疗效。一氧化碳中毒迟发型脑病是目前临床治疗中的难点，尤其重度一氧化碳中毒迟发型脑病预后较差。研究发现鞘内注射单唾液神经节苷脂、胞二磷胆碱可获得显著疗效，明显有利于患者康复及改善预后。

3.2  脊髓损伤

创伤性脊柱脊髓损伤早期脊髓内减压、术中神经营养药物及血管活性药物、激素等药物冲洗脊髓，以及术后鞘内注射药物等能促进修复损伤的脊髓，改善神经功能。慢性期(晚期)脊髓损伤缺乏有效治疗手段，而脊髓肿瘤，尤其是髓内肿瘤术后，也常导致神经功能障碍。神经修复营养药物对各类脊髓损伤 /损害有神经保护、修复、再生的作用。

3.3  脱髓鞘疾病所致神经损伤

研究发现，多发性硬化、视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎等脱髓鞘疾病患者在常规治疗基础上联合鞘内注射地塞米松、胞二磷胆碱、维生素B12等药物，能够更有效地控制病情，特别是阻止早期重度格林-巴利综合征患者的病情进展。

3.4  神经退行性病变

在成熟中枢神经系统中，基底前脑胆碱能神经元对神经生长因子是高度依赖的，阿尔茨海默病最突出的神经生化改变是大脑皮质和海马区乙酰胆碱水平降低。有研究表明，神经生长因子可直接进入大脑并转运到前脑胆碱能神经元，从而改善实验诱导的胆碱能功能障碍。前脑胆碱能神经元的退化和认知能力的下降是阿尔茨海默病的特征，外源性给予神经生长因子能够保护退化的神经元，神经生长因子在阿尔茨海默病和帕金森病中的临床应用已经被提出和验证。

3.5  遗传性共济失调

遗传性共济失调是由遗传因素所致的中枢神经系统变性疾病，目前尚无特效治疗。共济失调与脑内乙酰胆碱能不足有关，神经生长因子、胞二磷胆碱能增加脑内胆碱能，可改善共济失调症状，有报道显示鞘内注射胞二磷胆碱较静脉注射对遗传性共济失调有更好的疗效，而维生素B12鞘内注射可改善感觉性共济失调和小脑性共济失调。

3.6  神经病理性疼痛

研究表明鞘内注射神经生长因子对神经源性疼痛的治疗有效，其机制可能与神经生长因子抑制脊髓中Fos 蛋白表达相关。另外，鞘内注射神经生长因子还能够降低胶质细胞增生，在恢复脊髓内稳态和神经病理性疼痛的镇痛方面也有明显疗效。

综上，目前建议脑脊液途径给药的适应证包括：  脑外伤及后遗症、脊髓损伤及后遗症、脑血管病及后遗症、运动神经元病、脑性瘫痪、帕金森病、痴呆、脊髓炎后遗症、脑膜炎后遗症、脑炎后遗症、脑发育不良、脑萎缩、共济失调、多发性硬化、视神经脊髓炎、多系统萎缩、持续植物生存状态、一氧化碳中毒迟发性脑病、颅神经损害性疾病、脑肿瘤及术后神经功能障碍、椎管内肿瘤及术后神经功能障碍、神经病理性疼痛、颈胸腰椎病变继发的神经损害、癫痫继发的脑损害等。由于临床疗效以及安全性尚不十分明确，建议结合临床研究进行适应证的研究。

4  常用药物作用机制和建议使用剂量

4.1  神经生长因子

作用机制：

参考剂量：

4.2  甲钴胺注射液

作用机制：

参考剂量：

4.3  腺苷钴胺注射液

作用机制：

参考剂量：

4.4  维生素 B12 注射液

作用机制：

参考剂量：

4.5  纳洛酮注射液

作用机制：

参考剂量：

4.6  单唾液酸神经节苷脂

作用机制：

参考剂量：

4.7  脑苷肌肽注射液

作用机制：

参考剂量：

4.8  复方脑肽节苷脂注射液

作用机制：

参考剂量：

4.9  胞磷胆碱注射液

作用机制：

参考剂量：

4.10  地塞米松注射液

作用机制：

参考剂量：

以上药物参考剂量可供临床使用参考，但需注意药物超说明书使用的风险规避及患者的知情同意，对于脑脊液途径药物使用经验丰富的临床诊疗单位，药物的剂量、疗程等可适当调整。同时对于脑脊液途径给药的的不良反应或副作用应给予足够重视，说明书介绍的不良反应脑脊液途径给药也可能会出现，同理相应的药物使用禁忌证也需参考药物说明书。

5  复方组合药物处方

 基本神经修复药物处方：鼠神经生长因子+甲钴胺+脑苷肌肽+地塞米松。促醒处方：基本处方+纳洛酮。其他药物根据具体病情酌情选用。

6  主要用药途径

脑脊液途径给予神经修复药物主要包括以下途径：腰椎穿刺鞘内注射，植入性鞘内药物输注系统，经Ommaya囊穿刺注射，以及静脉联合腰穿鞘内注射等。具体如下：

6.1  腰椎穿刺鞘内注射 是脑脊液途径给药的主要方式。

操作流程：术前完成血尿便常规、血型、凝血功能、肝肾功能、传染病筛查、心电图和胸片等检查。术前 3 d每日肌肉或静脉注射神经修复药物排除过敏反应。术前4h禁食水，建立静脉通路，多功能生理监护。常规腰椎穿刺，测压力，首先放出适量(体积大致等于注射药物的总体积)脑脊液送检化验，之后鞘内缓慢注射神经修复药物和适量生理盐水。术后去枕平卧，头低脚高倾斜5°-15°，多功能监护4-6h。可能的风险和并发症同常规腰椎穿刺：麻醉意外；穿刺部位出血：包括皮肤、软组织出血，甚至椎管内或蛛网膜下腔出血；感染：包括穿刺部位皮肤或软组织感染，严重时可出现椎管内感染甚至中枢神经系统感染；穿刺过程中有发生周围神经、脊神经根以及脊髓损伤的可能，造成肢体感觉、运动障碍，甚至瘫痪、尿便障碍；有穿刺失败的可能；低颅压头痛；颅内压增高时穿刺有诱发脑疝的风险，出现意识障碍、心跳呼吸骤停，危及生命；术后疼痛；其他意外；鞘内注射药物出现过敏及神经毒副反应。

优点：  操作简便，可重复，费用低，随时随地可以进行。

缺点：  反复腰椎穿刺给患者带来痛苦和并发症，有诱发脑疝和感染的风险；对于肥胖或脊柱解剖异常的患者操作困难；不能持续给药和反复多次引流；不能确保药物在中枢神经系统均匀分布，通常无法在脑室获得有效的治疗浓度。

6.2  植入性鞘内药物输注系统

由植入患者脊髓蛛网膜下腔的导管和植入腹部皮下的药物输注泵两部分组成。

操作流程：

可能的风险和并发症：

6.3  经Ommaya囊穿刺注射

6.3.1  脑室置管Ommaya囊穿刺注射

操作流程：

可能的风险和并发症：

6.3.2  脑立体定向Ommaya囊穿刺注射

操作流程：

可能的风险和并发症：

6.4  静脉联合腰穿鞘内药物注射

7  腰椎穿刺(腰穿)鞘内注射药物注意事项

每次操作完成后，头低脚高倾斜5°-15°位2h(注意：对于颅高压的患者禁用)，然后卧床(躺在床上，可以平躺，可以侧身，也可以俯卧位)不抬头4h以上。建议：24h内尽量不抬头、多休息，效果最佳(但可以正常抬头吃饭、喝水、上厕所)，每小时尽量多喝淡盐水。轻度头痛多属正常反应，可给予普通去痛片缓解。

8  脑脊液途径治疗风险

目前，很多基础研究和临床研究表明神经生长因子、维生素 B12、神经节苷脂等药物通过脑脊液途径是安全和有效的。但是临床上，注意从低剂量、低浓度开始使用。术前完善各项检查，排除高敏等患者。术后多功能监护4-6h，并监测脑脊液常规及生化。以最常用的鞘内治疗为例，阐述其风险。单纯腰椎穿刺风险很低，见以上论述。风险和并发症主要与置管操作相关。

8.1  治疗技术相关的并发症

8.2  感染

8.3  药物相关不良反应

8.4  治疗风险的临床评估

如果出现以下症状/体征则需立即诊断和治疗：便秘、尿潴留、脊髓病、马尾综合征症状(四肢无力、刺痛或麻木、鞍区感觉缺失、下背部和/或盆腔疼痛、尿便失禁)、步态障碍或行走困难、瘫痪或麻痹、呼吸抑制、肌张力下降、意识障碍等。需要强调的是，无论腰穿还是Ommaya囊给药，均需要严格遵守无菌操作规范，包括药物配制、给药细节、术后消毒处理等，避免操作引发的继发中枢神经系统感染。

9  展望

目前临床已可经脑脊液途径给药提高患处局部浓度，从而提高药物治疗效率、加快反应速度、延长有效时间、减少不良反应。虽然鞘内注射药物有诸多优点，但仍需更多标准的方案评价脑脊液途径给药的安全性、效率、给药复合配方、最大耐受剂量及预后。

鉴于临床大量需求与高质量的循证医学证据尚待积累之间的差距，建议将脑脊液途径给药作为一项临床方案推荐给患者及家属时，必须签订详细知情同意书，有条件的单位积极开展前瞻性的临床研究。通过高质量研究，包括临床医生开展的真实世界研究和研究者发起的临床研究，获取更高等级的循证医学证据，以进一步证实安全性和有效性，期望提高性价比和临床疗效仍是今后神经修复的方向。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《脑脊液途径给药神经修复治疗的中国专家共识(2022版)》要点编写〕

（本共识刊登于《中国组织工程研究》2022年第17期。如欲全面详尽了解，请看全文）

               2022.10.25