《塞利尼索在多发性骨髓瘤临床应用的专家共识(2022)》要点

[提要] 塞利尼索是全球首个强效、口服的核输出蛋白抑制剂,具备独特的作用机制且影响多条信号通路,能协同增强其他药物的抗肿瘤活性。国内外多项临床研究证实以塞利尼为基础的联合方案治疗复发难治性多发性骨髓瘤,可获得较高缓解率,更好改善患者预后。塞利尼索联合方案已被多个指南推荐用于复发难治性骨髓瘤患者。2019年美国食品药品监督理局(FDA)批准塞利尼索用于复发难治性多发性骨髓瘤。在我国,塞利尼索于2021年12月获批上市。鉴于上市之初临床医生用药经验尚不丰富,中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组牵头制定了塞利尼索在骨髓瘤临床应用的专家共识,旨在为中国临床医生提供用药参考。

多发性骨髓瘤(MM)是血液系统第二大常见恶性肿瘤,约占血液系统恶性肿瘤的10%。根据2020年统计的全球 MM 新发病例为176404例,死亡人数为117077例。目前治疗MM关键的三类新型药物是蛋白酶体抑制剂 (PIs)、免疫调节剂(IMiDs)和单克隆抗体(mAb),尽管这三类药物对患者有较好的疗效,但几乎所有患者会在疾病进程中复发,MM 仍不可治愈,因此临床上亟需不同作用机制的药物为 MM患者带来希望。选择性核输出蛋白抑制剂(SINE)被认为是一种有潜力的新型治疗方法,塞利尼索(Selinexor)是目前首个也是唯一一个被美国食品药品监督管理局(FDA)批准的 SINE。2021年12月14日,中国国家药品监督管理局(NMPA)批准了塞利尼索与地塞米松联合用于既往接受过治疗且对至少一种PI、一种IMiD以及一种抗CD38单抗难治的、复发的多发性骨髓瘤(RRMM)。 虽然 塞 利尼索已在中国获批,但目前临床医生的用药经验尚不丰富。

1  塞利尼索的作用机制

塞利尼索是一种强效、口服的核输出蛋白1(XPO1)抑制剂,可与 XPO1结构中的货物结合口袋 Cys528位点结合,可逆性阻断 XPO1的活性。塞利尼索发挥抗骨髓瘤的作用机制主要有以下3点：使抑癌蛋白在细胞核中聚集,再激活其发挥抗肿瘤作用；使致癌基因 mRNA 滞留在细胞核,降低细胞质内致癌蛋白水平；激活糖皮质激素受体通路,恢复激素敏感性。

2  塞利尼索治疗 MM 的关键临床研究

3  塞利尼索的治疗推荐

  塞利尼索与不同的抗骨髓瘤药物联合均做过期剂量爬坡,得到相应的RP2D。关于塞利尼索起始剂量的选择,专家组建议参照联合方案中的RP2D,同时结合临床实际应用中患者可长期耐受的治疗剂量,推荐了塞利尼索起 始剂量范围(表4),供临床医生参考,后续也会关注更多临床研究数据及临床实际应用情况适时更新和调整。在塞利尼索用药过程中,建议起始剂量要足,可更大程度降低肿瘤负荷。适时剂量调整而非频繁或长时间停药,这样能为患者带来更多获益。BOSTON研究证实出现不良反应后进行积极的剂量调整,中位给药剂量为80mg每周1次(低 于起始100mg每周1次),会延长患者的治疗时间(相比未降低剂量组平均延长14周),可带来更高的缓解率及更长的 PFS。

4  塞利尼索不良事件的管理

塞利尼索最常见导致剂量调整或中断治疗的不良事件为血小板减少、中性粒细胞减少和疲乏,尤其与具有骨髓抑制作用的药物如IMiDs联合使用时需更加注意。通过积极预防和支持治疗、适时剂量调整等措施,随着治疗时间的延长,患者的耐受性也会逐步提高。用药过程中具体的剂量调整和支持治疗参考表5。塞利尼索不良事件的发生主要集中在前2个治疗周期内,应当密切关注和监测。建议每周需要监测血常规、血生化(电解质)、体重等,严重情况下每周监测2次。

恶心呕吐的处理,预防的意义义大于治疗。建议在用药前给予积极预防抗恶心呕吐治疗。

特殊人群用药的建议,老年患者通常无需调整起始治疗剂量,但需关注75岁以上人群的耐受性,适时调整剂量。塞利尼索主要是通过肝胆排泄,经肾脏排泄量小于总剂量的1%,因此,对于肾功能不全的患者无需调整剂量,但对于终末期肾病(Ccr<15mL/min)及透析患者用量尚不明确。轻度肝损伤患者无需调整剂量,中重度肝损伤患者尚不明确。

服药期间建议保证充足的液体摄入(≥2L/d),并鼓励高热量或高盐饮食。临床医生与患者及家属进行充分的沟通,告知患者在第1个治疗周期积极配合和密切监测的重要性,鼓励患者及时报告早期症状和体征。塞利尼索用药首个治疗周期是不良事件管理的关键时期,告知患者塞利尼索的消除半衰期仅6～8h。如果积极的支持治疗不足以控制不良事件,则需调整剂量。关于含塞利尼索方案治疗时间的建议,若患者明确从治疗中获益,建议在耐受剂量下持续使用直至疾病进展。

5  结语

塞利尼索是全球首个口服选择性XPO1抑制剂,其独特的作用机制为MM患者带来了新的治疗选择。目前已经在国内获批RRMM的适应证,对于携带高危细胞遗传学特征、复发(特别是前线复发)、肾功能不全、老年等骨髓瘤患者都有显著获益。此外,临床前期研究数据显示,塞利尼索可与多种药物协同增效及克服耐药,如细胞毒药物、PIs、IMiDs、单抗类药物等。塞利尼索为RRMM患者提供了一种全新、有效、安全、简便的治疗选择。随着塞利尼索的规范化临床应用,必将为 MM 患者带来更多获益。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《塞利尼索在多发性骨髓瘤临床应用的专家共识(2022)》编写〕

（本共识刊登于《临床血液学杂志》2022年第9期。如欲全面详尽了解，请看全文）

            2022.10.25