《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2022版）》要点

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已届临床晚期。新诊断卵巢癌初始治疗模式为肿瘤细胞减灭术和以铂类药物为基础的联合化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在2～3年内复发，5年生存率一直徘徊在40%左右。近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（CR）和部分缓解（PR）后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存（PFS）时间，PARP抑制剂维持治疗改变了卵巢癌的治疗模式。近年来PARP抑制剂已广泛应用于临床。

1  PARP抑制剂及其作用机制

1.1   作用机制

PARP抑制剂对PARP的作用机制包括2个方面：  在PARP活性位点与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸竞争，抑制多聚（ADP-核糖）聚合物形成；结合到PARP1和/或PARP2的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合口袋，造成构象异构，稳定DNA-PARP的可逆解离，使PARP保持对DNA的结合，这一过程被称为DNA-PARP复合物的“捕获（trapping）”，从而导致DNA-PARP复合物长期存在，抑制DNA后续修复过程。

1.2   药理学特性

1.2.1   奥拉帕利（olaparib）

1.2.2   尼拉帕利（niraparib）

1.2.3   氟唑帕利（fluzoparib）

1.2.4   帕米帕利（pamiparib）

1.3   获批情况

中国NMPA批准4种PARP抑制剂应用于临床，其适应证见表2。

1.4   应用PARP抑制剂的生物标志物

BRCA基因突变或HRD是目前常用的PARP抑制剂应用生物标志物。

1.4.1  BRCA基因检测

1.4.2  HRD检测

2  卵巢癌的一线维持治疗

2.1  奥拉帕利相关研究

2.2  尼拉帕利相关研究

基于上述研究证据，推荐相应PARP抑制剂用于一线维持治疗（表4）。

3   复发性卵巢癌的维持治疗

3.1  奥拉帕利相关研究

3.2  尼拉帕利相关研究

3.3  氟唑帕利相关研究

  基于以上临床研究证据，对于含铂化疗达到CR或PR的铂敏感复发全人群患者，推荐奥拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利维持治疗，基于获益程度，对BRCA突变患者为1类推荐，对BRCA野生型/HRD阳性患者和BRCA野生型/HRD阴性患者为2A类推荐。对既往应用PARP抑制剂维持治疗6个月以上者，推荐可以再次应用奥拉帕利维持治疗（2B类推荐），先后应用不同的PARP抑制剂是否更加获益值得进一步临床研究验证。

4  复发性卵巢癌的后线治疗

对既往接受大于二线化疗的复发性卵巢癌患者的治疗为后线治疗。后线治疗患者的一般状况较差，对药物反应不敏感，可供临床选择的有效药物比较缺乏，而PARP抑制剂相对于细胞毒性化疗药物毒性较小，用于后线治疗具有一定的优势。多种PARP抑制剂相继获得美国FDA或中国NMPA批准用于多次复发的卵巢癌的后线治疗，为此类患者提供了“去化疗”的治疗选择。

4.1  铂敏感复发卵巢癌的治疗

4.1.1  奥拉帕利相关研究

4.1.2  尼拉帕利相关研究

  基于上述研究证据，推荐经二线及以上化疗BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者可用奥拉帕利单药治疗（2A类）；经三线及以上化疗HRD阳性的铂敏感复发卵巢癌患者可用尼拉帕利单药治疗（2B类），铂敏感复发后可用尼拉帕利联合贝伐珠单抗治疗（2B类）；经二线及以上化疗BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者可用氟唑帕利、帕米帕利单药治疗（2B类）。

4.2  铂耐药复发卵巢癌的治疗

4.2.1  奥拉帕利相关研究

4.2.2  尼拉帕利相关研究

4.2.3  帕米帕利相关研究

基于以上循证医学较低级别的研究证据，对铂耐药复发卵巢癌患者，推荐奥拉帕利单药治疗经三线及以上化疗的BRCA突变患者（2B类）；推荐尼拉帕利用于三线以上BRCA突变患者（2B类）；推荐尼拉帕利联合安罗替尼（2B类）、尼拉帕利联合帕博利珠单抗（3类）治疗铂耐药复发性卵巢癌 ；推荐帕米帕利治疗二线及以上gBRCA突变患者（2B类）。PARP抑制剂用于一线、二线维持治疗和后线治疗的药物用法见表5。

5  PARP抑制剂使用的安全性管理

5.1  PARP抑制剂的常见不良反应及其处理

5.1.1  血液学不良反应

5.1.2  非血液学不良反应

5.1.3  继发恶性肿瘤

5.2  PARP抑制剂与其他药物的相互作用

6  结语

PARP抑制剂是在HRD基础上通过“合成致死”效应发挥抗肿瘤作用的靶向药物，它的问世改变了卵巢癌的治疗模式，使维持治疗成为卵巢癌全程管理的重要组成部分，具有里程碑式的意义。多项随机对照研究表明，对于新诊断的晚期高级别浆液性和子宫内膜样卵巢癌初始化疗后达到CR或PR的患者，应用PARP抑制剂一线维持治疗可显著延长PFS时间，特别是对于BRCA基因突变或/和HRD阳性的患者疗效更加显著。对于铂敏感复发的卵巢癌患者达到CR或PR后应用PARP抑制剂维持治疗可使全人群PFS显著获益，甚至OS显著获益。PARP抑制剂目前主要用于卵巢癌治疗缓解后的维持治疗，但亦可用于复发性卵巢癌的后线治疗，作为“去化疗”的治疗药物仅推荐用于BRCA突变或/和HRD阳性患者。PARP抑制剂总体上药物毒性反应低于细胞毒性化疗药物，但仍需对其血液学和非血液学毒性进行严格管理，除了及时处理贫血、血小板减少、疲劳等常见不良反应外，对少见的骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病亦应引起重视。临床上应严格掌握PARP抑制剂用药适应证，推荐用药前常规检测BRCA基因突变，有条件者进行HRD检测，以精准指导临床用药、评估预后。临床医生应了解PARP抑制剂药代动力学特点、配伍禁忌、耐药产生等问题，关注用药依从性，加强卵巢癌长期治疗管理。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2022版）》编写〕

（本指南刊登于《肿瘤综合治疗电子杂志》2022年第3期。如欲全面详尽了解，请看全文）

        2202.8.9