《中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南（2022年版）》要点

 

1  概述

神经内分泌肿瘤（NEN）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物的少见肿瘤，可发生于全身各处，以肺及胃肠胰NEN（GEP-NEN）最常见。国内外研究数据均提示，NEN的发病率在不断上升。NEN的高度异质性决定了其诊断的困难和复杂性，除了临床症状，还需包括特殊生物标志物、内镜、超声、计算机体层成像（CT）或磁共振成像（MRI）等常规影像学检查以及各种功能影像学检查进行综合诊断。此外，NEN的治疗方式涵盖了内镜治疗、外科手术治疗、介入治疗、药物治疗、放疗及肽受体放射性核素治疗（PRRT）等多种手段。治疗策略的确定既需要遵循指南规范，又要在多学科协作的基础上进行个体化抉择。

2  临床表现

2.1  功能性神经内分泌肿瘤（F-NEN）的临床表现

F-NEN是指能够分泌激素，并导致激素相关临床症状的NEN，约占所有NEN的20%。功能性肿瘤好发于胰腺，其次是小肠、支气管肺及胸腺。胰腺F-NEN包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、异位促肾上腺皮质激素（ACTH）瘤、血管活性肠肽（VIP）瘤和生长抑素瘤等。小肠和支气管肺F-NEN常见为伴类癌综合征的肿瘤。胸腺常见为异位ACTH瘤。

2.1.1  功能性胃肠神经内分泌肿瘤（F-GINEN）的临床表现

2.1.2  功能性胰腺神经内分泌肿瘤（F-pNEN）

2.1.3  功能性支气管肺NEN

2.1.4  功能性胸腺NEN

2.2  非功能性NEN的临床表现

  大部分NEN都是无功能性的，患者可多年甚至终身无症状，临床上也无特异性表现，大多在体检时偶然发现，或因为一些非特异性肿瘤相关临床症状如压迫、梗阻、出血和转移征象而被发现。不同部位的非特异性肿瘤相关临床症状不尽相同，中央型肺NEN常表现为呼吸道症状，如咳嗽、咯血、胸痛等，胸腺和周围型肺NEN则多以体检偶然发现为主。胰腺NEN可出现梗阻性黄疸、胰源性门脉高压及胰腺炎等表现。胃NEN可表现为腹痛、腹胀、反酸、嗳气、烧心等症状，若肿瘤较大还可出现消化道梗阻及出血等表现。肠道NEN可表现为腹痛、腹胀、排便习惯改变、肠梗阻和消化道出血等。总的来说，非功能性NEN常起病隐匿，临床表现缺乏特异性。临床上，少数NEN发病初期为非功能性肿瘤，但随病程进展，逐渐出现激素分泌，成为功能性肿瘤，因此对NEN的临床表现需行动态观察和评估。

2.3  遗传综合征相关性NEN

  大部分NEN分化良好、多为散发，但有5%～10%的NEN其发生与遗传因素有关，常为胚系常染色体基因显性突变。

3  诊断

3.1  实验室诊断

NEN可分泌多种肽类或胺类激素至循环系统，这些激素是NEN特有的生物标志物。常用的循环标志物包括嗜铬粒蛋白A（CgA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胰多肽等。

3.2  常规影像学检查

常规影像学检查包括CT、MRI和超声。对NEN，常规影像学检查具有重要价值，主要用于定位诊断、临床分期、疗效评估和随访监测。疗效评估和随访均建议尽量用同一种影像学检查，以保证可比性和准确性。

不同常规影像学检查各有优势，可联合应用以实现优势互补。CT作为常规选择应用最为广泛，优点包括全身扫描、标准化扫描、可重复性高等；MRI因无辐射、软组织分辨率高、可多参数成像等优势亦可作为优选检查；超声检查具有无辐射和可动态观察等优点，可作为某些器官的首选检查方法，如心脏和甲状腺。

3.2.1  CT检查

3.2.2  MRI检查

3.2.3  超声检查

3.3  分子影像学诊断

  分子影像诊断是在细胞和分子水平对疾病进行诊疗的一种无创、实时、可视化及特异性手段，能为肿瘤早期诊断、治疗及疗效评估等提供有效的临床数据，目前已经成为诊断GEP-NEN的重要方法。分子影像诊断包括单光子发射计算机断层显像（SPECT）和正电子发射计算机断层显像（PET）。

3.3.1  ¹⁸F

3.3.1.1  ¹⁸F-FDG

3.3.1.2  ¹⁸F-DOPA

3.3.2  ⁶⁸Ga

3.3.2.1  ⁶⁸Ga-生长抑素类似物（SSA）

3.3.2.2  ⁶⁸Ga-exendin-4

3.4  内镜检查

内镜检查是对NEN进行定位及定性诊断的重要手段。中央型支气管及肺NEN可通过支气管镜技术或超声支气管镜检查诊断。在出血风险高的患者，应首选硬质支气管镜检查。

  GI-NEN主要通过内镜检查和活检病理组织学进行诊断。

  EUS可将胃肠道层次结构的组织学特征及周围邻近脏器病变清晰地呈现出来，是食管、胃、十二指肠、胰腺和直肠NEN局部分期的首选方法，另外结合细针抽吸细胞学检查对肿瘤的确诊具有重要价值。

3.5  病理学诊断

3.5.1  GEP-NEN的病理学诊断

推荐采用WHO 2019年发布的标准对GEPNEN进行分类和分级，分级根据核分裂象计数和（或）Ki-67增殖指数进行（表2）。

3.5.2  肺和胸腺NEN的病理学诊断

3.5.3  NEN的病理学报告需要包含的基本内容

3.6  NEN的分期

NEN的分期目前多采用美国癌症联合会（AJCC）第8版分期系统，其中，尤需注意的是来源于胃肠胰的分化良好的NET，其所采用的分期系统有别于相应部位其他种类的肿瘤（表5、6）；而来源于胃肠胰分化差的NEC、MiNEN以及胃肠胰以外的NEN，所采用的分期系统则与相应部位的其他种类肿瘤相同（表7、8）。

3.7  胃神经内分泌肿瘤（g-NEN）的分型诊断

4  治疗

4.1  内镜下治疗

内镜下的治疗主要适用于局限于黏膜和黏膜下层，无区域淋巴结和远处转移，病灶最大直径≤1cm的胃、十二指肠及结直肠的低级别（G1/G2级）、分化好的NET。目前多种内镜技术包括内镜下黏膜切除术（EMR）、改良EMR（m-EMR）、带结扎装置的EMR（EMR-L）及内镜黏膜下剥离术（ESD），均可取得良好效果。

4.1.1  g-NET的内镜下治疗

4.1.2  十二指肠NEN（d-NET）内镜下治疗

4.1.3  结直肠NEN内镜下治疗

4.2  外科治疗

4.2.1 pNEN的外科治疗

外科治疗是pNEN综合治疗的重要环节（图2）。手术方案制定需充分考虑患者一般情况、肿瘤功能特点、遗传相关性、肿瘤分级与分期等因素，肿瘤可切除性需借助增强CT（或MRI）评估。

4.2.1.1  局限期NF-pNET的外科治疗

4.2.1.2  局部进展期/转移性NF-pNET的外科治疗

4.2.1.3  F-pNEN的外科治疗

4.2.1.4  遗传相关性pNEN的外科治疗

4.2.2  胃肠NEN的外科治疗

4.2.2.1  g-NEN外科治疗

4.2.2.2  d-NEN外科治疗

4.2.2.3  空回肠NEN外科治疗

4.2.2.4  阑尾NEN外科治疗

4.2.2.5  结肠NEN（c-NEN）外科治疗

4.2.2.6  直肠NEN（r-NEN）外科治疗

4.2.2.7  伴远处转移的胃肠NEN外科治疗

4.2.3  支气管肺和胸腺NEN的外科治疗

4.2.3.1  肺NET的外科治疗

4.2.3.2  胸腺NET的外科治疗

4.2.4  神经内分泌肿瘤肝转移（NENLM）的外科治疗

4.2.5  NEN的术前转化、围手术期与术后辅助治疗

4.3  内科治疗

4.3.1 主要治疗药物介绍

NEN的复杂性及异质性为其治疗带来诸多挑战。为制订合理的治疗方案，需对肿瘤部位、功能状态、分化情况、增殖指数、SSTR表达水平、肿瘤负荷及疾病的进展状态进行综合分析，从而为NEN选择合理的药物治疗方案。对胃肠胰和不明原发灶NEN（图3）及肺/胸腺TC/AC（图4），其药物治疗的目的主要都在以下两方面： 缓解功能性NEN激素分泌相关的临床症状或综合征； 控制肿瘤生长。

4.3.1.1  缓解激素相关症状或综合征的药物

  SSA如长效奥曲肽（octreotide LAR）及兰瑞肽水凝胶，是改善F-NEN激素相关症状的一线治疗，其缓释剂型可显著改善70%～80%类癌综合征患者的腹泻及潮红症状。若常规方案治疗失败，可考虑长效帕瑞肽。而对难治性类癌综合征，可用干扰素（IFN）-α或长效制剂聚乙二醇IFN-α-2b联合SSA作为二线治疗方案。

  对转移性胰岛素瘤或进展期难治性类癌综合征，可考虑使用依维莫司。

4.3.1.2  控制肿瘤生长的药物

NEN的抗肿瘤增殖治疗药物包括以下几类： 生物治疗药物：如SSA、IFN-α； 靶向药物：如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂、抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）； 细胞毒性化学治疗药物； 免疫治疗：尚处于临床探索阶段。

4.3.1.3  生物治疗

SSA：

IFN：

4.3.1.4  分子靶向治疗药物

mTOR抑制剂：

TKI：

4.3.1.5  细胞毒性化疗药物

化疗在G1/G2级GEP-NET中的应用

化疗在G3级NET中的应用

化疗在肺及胸腺NEN中的应用

化疗在NEC中的应用

4.3.1.6  免疫治疗

近年来免疫治疗，尤其是靶向程序性死亡［蛋白］-1（PD-1）/程序性死亡［蛋白］配体-1（PD-L1）的免疫检控点抑制剂（ICI）在多种肿瘤类型中显示临床疗效，而在NEN中还处于临床探索阶段，现有临床试验结果总体有效率很低。

4.3.2 胃肠胰、肺胸腺、不明原发灶NET药物选择策略

　　胃肠胰、肺胸腺、不明原发灶NET药物选择策略见图3、4。

4.3.3  肺和肺外NEC的治疗

4.3.3.1  晚期或转移性肺NEC的药物治疗

原发于肺的NEC主要包括肺LCNEC和SCLC，两者的治疗方案不完全一样。

  LCNEC

SCLC

4.3.3.2  晚期或转移性肺外NEC的药物治疗

4.4  PRRT

  PRRT即多肽受体介导的放射性核素治疗，是将发射α或β射线的放射性核素标记在肿瘤靶向多肽上，通过多肽与瘤细胞膜上受体结合并进一步内化至细胞内，发挥放射性核素射线局部照射能力，破坏DNA达到杀伤肿瘤目的。

4.5  NEN肝转移的介入治疗

  研究表明，半数以上NEN患者可出现肝转移，最高达80%以上，肝转移是重要预后不良因素。

  NENLM治疗由全身治疗和局部治疗两部分组成。对不可切除的肝转移瘤肝脏局部治疗尤为重要。常用手段有经肝动脉途径介入治疗，如肝动脉栓塞术（TAE）/肝动脉化疗栓塞术（TACE）和肝动脉放射性微球栓塞（TARE）等；也可采用消融治疗方式，如射频消融、微波消融和冷冻消融等。由于NENLM血供大多数来源于肝动脉，故适合于肝动脉途径治疗，为一种针对“全肝”的治疗手段。

  消融治疗适于肝内转移瘤病灶在4个以内，最大直径不超过3cm。

  型肝转移瘤患者及由于病灶所在解剖位置导致难以外科手术切除的复杂性肝转移瘤，需经肝动脉途径介入治疗。

  低级别NENLM经肝动脉途径介入治疗的方式以单纯栓塞为佳，采用小粒径栓塞剂可达到更佳疗效。

  NENLM在经肝动脉途径介入治疗后，大部分患者都会出现栓塞后综合征，如发热、一过性肝酶升高等，一般对症处理后一周内可缓解。

4.6  NEN的放疗

4.6.1  头颈部小细胞癌（SmCCHN）的放疗

4.6.2  支气管肺和胸腺NEN的放疗

4.6.3  泌尿生殖系统小细胞癌的放疗

4.6.4  梅克尔细胞癌（MCC）的放疗

4.6.5  晚期NEN的放疗

4.7  其他治疗

4.7.1  中医治疗

4.7.2  姑息性治疗

4.7.3  心理治疗

5  NEN的多学科诊疗原则

多学科整合诊疗能给予患者个体化的整合诊治方案，在多种肿瘤诊治过程中发挥重要作用。NEN高度异质性，且分类、分型、分期相对复杂的特点，决定了多学科诊疗在NEN中必不可少。

6  NEN的预防及早筛

尽管目前尚无针对遗传性NEN突变基因的药物用于预防NEN的发生，但对遗传性NEN患者的家属，通过检测相应致病基因，可发现相应胚系突变致病基因的携带者，进行早期、定期影像学筛查，有助于早期发现NEN并进行相应治疗，从而达到预防肿瘤转移的目的。

7  预后及随访

肿瘤的部位、功能状态、病理学分级和分化程度、分期及治疗方式决定了患者的预后。分化好的NET即使出现远处转移，亦能获得较长生存期，行根治性切除术后的患者，生存期可长达5年甚至10年。而分化差的NEC其预后远差于同部位的其他恶性肿瘤，文献报道的中位生存期仅12～19个月。

    随访主要观察肿瘤进展及功能性肿瘤激素相关症状的控制，同时对有遗传相关综合征的患者需警惕其他部位病变，对长期服用抗肿瘤药物治疗的患者需监测药物不良反应。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南（2022年版）》编写〕

（本指南刊登于《《中国癌症杂志》2022年第6期。如欲全面详尽了解，请看全文）

          2022.7.26