《免疫检查点抑制剂特殊人群应用专家共识》（2022）要点

１ 前言

作为新型免疫治疗手段，免疫检查点抑制剂（ICIs）给恶性肿瘤患者带来了显著临床获益，延长了总生存期（OS）。自2018年起，中国国家药品监督管理局（NMPA）陆续批准了10余种程序性细胞死亡蛋白-１（PD-1）/程序性细胞死亡配体-１（PD-L1）抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原４（CTLA-4）抑制剂治疗晚期实体瘤的适应证，覆盖非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌、黑色素瘤、经典型霍奇金淋巴瘤（HL）、肝细胞癌、食管癌、胃癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌和胸膜间皮瘤等。

与传统化疗、靶向治疗相比较，ICIs 的作用机制、相关的毒性或免疫相关不良反应 （irAEs） 发生机制明显不同，irAEs 的临床表现也有所不同。目前，特殊人群尚无明确的定义，主要指的是：具有某些特殊病理类型或临床特征的肿瘤患者，如自身免疫性疾病（AIDs）、病毒或结核（TB）感染、老年、接受实体器官移植（SOT）或造血干细胞移植（HSCT）、胸腺上皮肿瘤（TETs）、伴随用药、主要脏器功能不全、体力状态 （PS）评分≥２分、妊娠期、儿童及青少年和疫苗接种患者等。 由于特殊人群既往常常被排除在ICIs 临床试验之外，所以有效性和安全性数据缺乏。即便《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》对特殊人群使用 ICIs 前进行筛查做了初步推荐，但全程管理建议仍然不足。

２ ICIs在特殊人群中的应用

２.１ AIDs患者

【专家共识一】 AIDs合并肿瘤的患者，是ICIs治疗的潜在人群，但需要警惕irAEs 发生，以及AIDs症状再现或加剧。 在给予ICIs治疗之前，建议做好评估，并充分知情。 如果患者是神经系统AIDs，或者AIDs为中重度或处于活动期且免疫抑制剂不能控制或需要高剂量免疫抑制剂控制症状，则不推荐使用ICIs。 在患者启动ICIs治疗之前，尽量把泼尼松的剂量降低到目标范围（＜10mg/日）。 在接受ICIs治疗期间， 需要密切监测irAEs 或／和AIDs加剧。

2.2  病毒携带者及TB患者

2.2.1  乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）携带者

HBV、HCV携带并非ICIs应用的禁忌，但治疗前需要进行HBV/HCV血清学检查（包括 HB-sAg、HBsAb、HBcAb、HBV-DNA以及HCV-RNA）；病毒载量阴性或阳性的活动性HBV感染（ HBsAg阳性）患者，无论HBeAg状态，需要接受NAs治疗以避免病毒再激活。 由于停药后的ICIs活性可能是多种多样的，预防性抗病毒治疗的时长难以确定，目前认为最好持续到ICIs停药后６个月。

2.2.2  人类免疫缺陷病毒（HIV）  携带者由于HIV携带者特定肿瘤患者的绝对数相对较小，且被临床研究排除在外，相关 PD-1/PD-L1抑制剂应用的剂量、毒性和可行性数据还需要积累经验和开展临床研究。

2.2.3  TB患者

【专家共识二】 HBV、HCV或HIV携带的恶性肿瘤患者并非ICIs临床应用的禁忌，部分研究显示，ICIs对病毒复制有抑制作用；结合患者感染史，建议治疗前进行HBV/HCV/HIV血清学检查；对于HBsAg阳性患者，需常规进行NAs预防治疗和动态检测HBV-DNA； 对于 既往感染（HBsAg阴性，HBcAb阳性）者，是否需要常规预防 NAs以及检测HBV-DNA暂无定论，但可定期检测 HBsAg；由于停药后的ICIs活性可能是多种多样的，预防性抗病毒治疗的时长难以确定，目前认为最好持续到ICIs停药后６个月。 由于艾滋病病毒感染者（PLWH）特定肿瘤患者的绝对数相对较小，且被临床研究排除在外，相关PD-1/PD-L1抑制剂应用的剂量、毒性和可行性数据还需要积累经验和开展临床研究。 既往的TB病史、高龄以及糖皮质激素的应用可能导致TB的发生或复燃，应考虑进行结核感染细胞斑点试验或结核菌素皮肤试验，在治疗过程中也可定期复查，特别是在应用免疫抑制剂治疗相关不良反应时；ICIs 应用过程中发生TB的几率＜2％，临床和影像学检查常常比较隐匿，经诊断后出现疑似TB感染的，建议进行结核感染T细胞斑点试验；对于已发生活动性TB者，需要停止ICIs治疗，同时严格按照指南/共识进行抗TB治疗直至临床痊愈。

2.3  老年患者

【专家共识三】 老年肿瘤患者（65～75岁）接受ICIs的有效性和安全性与年轻患者相当，但超过75岁的老年患者需要谨慎评估。 老年患者的irAEs发生频谱不同，且致死性 irAEs发生率较高，建议在给予ICIs治疗前对其主要脏器功能、合并症、认知功能、营养状态、心理状态、社会支持及伴随用药等进行综合评估。

2.4  接受SOT或HSCT患者

【专家共识四】 接受SOT的肿瘤患者，给予ICIs治疗可能会带来移植物排斥反应；接受HSCT的肿瘤患者，要特别关注GVHD发生的风险。 若因病情必须接受ICIs治疗，建议在给予ICIs治疗之前做好评估，并充分知情。

2.5  TETs患者  TETs包括胸腺瘤和胸腺癌。

【专家共识五】 接受ICIs治疗的TETs患者发生威胁生命irAEs的风险极高，尤其是胸腺瘤患者，因此，在使用ICIs治疗TETs时必须特别谨慎，通常情况下胸腺瘤患者不推荐使用 ICIs。

2.6  伴随用药患者

【专家共识六】 伴随使用抗生素和糖皮质激素（特定条件下，括免疫治疗前和免疫治疗后早期应用） 可能会降低ICIs疗效，PPIs具有潜在影响ICIs疗效的机制，但是现有临床研究结论存在差异，未来需要大样本、多中心临床研究进一步验证上述结论。

2.7  其他人群

2.7.1  主要脏器功能不全及PS评分≥２分患者

【专家共识七】 主要器官功能障碍不是免疫治疗的绝对禁忌，轻中度、器官功能稳定的患者是免疫治疗的潜在人群。 临床医师应谨慎权衡疗效获益和治疗风险，做到治疗前全面评估及充分知情、治疗中密切监测、出现irAEs时及时处理。 对于特殊患者建议联合学科进行个性化处理。 对于 PS≥２分患者，因其通常为老年、伴有其他合并症或器官功能障碍等，具有高度异质性和复杂性。PS＝２分患者或许是ICIs治疗的潜在获益人群，但尚无高级别循证医学证据支持，建议结合患者治疗目标，权衡利弊，谨慎使用；对PS≥３分者，不推荐给予ICIs 治疗。

2.7.2  妊娠期患者

【专家共识八】 ICIs可导致流产、早产和胎儿死亡，因此不推荐孕妇使用。 如若必须使用，应由产科、儿科/新生儿和肿瘤科医生组成多学科团队，共同参与孕妇肿瘤患者的治疗，旨在促进安全分娩、降低经胎盘转移几率，并在产后及时对母亲进行系统治疗，密切随访新生儿。

2.7.3  儿童及青少年患者

【专家共识九】 儿童及青少年淋巴瘤患者是ICIs治疗的潜在获益人群，其他实体肿瘤效果不佳。安全性与成人相似，但需密切随访内分泌毒性给儿童患者带来的生长发育、青春期、甚至生育能力及由此引发的心理健康等问题。

2.7.4  疫苗接种患者

【专家共识十】 对于肿瘤患者，需根据病情程度、治疗阶段与治疗手段等综合因素来决定是否可以接种疫苗。 建议在放化疗期间、围手术期、疾病进展期或晚期恶病质等情况时，不予接种疫苗。 在疾病稳定期、免疫状态较好时，接种疫苗可能增加ICIs治疗疗效，但对irAEs存在潜在影响，特别是双免疫治疗者。 反之，ICIs治疗可能提高疫苗接种的病毒保护效应，几乎不影响疫苗接种的安全性。

３ 总结

ICIs的出现彻底改变了肿瘤患者的治疗策略，改写了肿瘤治疗的历史，将恶性肿瘤的药物治疗向前推进了一大步。 然而，特殊人群因为入组条件限制，常常被排除在临床试验之外，尚缺乏针对这部分人群应用ICIs的有效性和安全性数据。 但在临床实践中，特殊人群难以回避，是目前肿瘤免疫治疗领域的热点问题，本专家共识基于中国特殊人群特征，基于既往已发表的数据，专家间取得了较为一致的意见，希望能为特殊人群应用ICIs提供方向性指引，提高肿瘤医生的irAEs处理能力，改善患者生活质量，最大限度延长患者生存，改善预后。然而，针对部分特殊人群的临床数据还非常有限，期待将来开展的大样本、前瞻性临床研究提供更多证据。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《免疫检查点抑制剂特殊人群应用专家共识》（2022）编写〕

（本共识刊登于《临床肿瘤学杂志》2022年第5期。如欲全面详尽了解，请看全文）

             2022.7.12