《中国发作性睡病诊断与治疗指南（2022版）》要点

 

发作性睡病的概念由法国医生Gélineau 在1880年首次提出，临床上以日间过度思 睡（EDS）、猝倒及夜间睡眠紊乱为主要特征。发作性睡病可发生在幼儿阶段，从发病到确诊平均延迟8～22年，病程贯穿求学和个性发展关键时期，临床症状严重影响患者的学习、生活和社会功能，导致患者无法接受正常教育、就业困难、收入降低、失去升职机会等。因此，及时、规范的诊断和治疗对于改善患者病情，帮助患者回归社会极为重要。

    流行病学

发作性睡病是全球公认的罕见病，不同国家报道其患病率有较大差异。中国大陆目前尚缺乏系统性、大规模的流行病学研究。

    发病机制

研究结果表明，多基因易患性、自身免疫因素、感染等影响睡眠与觉醒相关神经环路的功能导致发作性睡病的发生。

一、遗传机制

二、自身免疫机制

三、感染机制

四、神经环路变化

临床表现

发作性睡病的主要临床表现为发作性EDS、猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪、夜间睡眠紊乱。EDS、猝倒、入睡前幻觉和睡眠瘫痪合称发作性睡病四联症。其中，猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪可能与 REM 睡眠相关。此外，发作性睡病还可伴有肥胖、性早熟、精神障碍、认知功能损害、偏头痛等症状。发作性睡病是一类终身性疾病，部分患者的猝倒发作会随着年龄的增长而减轻甚至消失，但EDS会持续存在，且病情可能出现波动。

一、核心症状

1. EDS：  是发作性睡病的主要临床表现，绝大多数患者有EDS症状。具体表现为：白天难以遏制的困倦或睡眠反复发作，患者在单调、无刺激的环境中更容易入睡，日间小睡可暂时缓解睡意，并可保持一段时间清醒。

2. 猝倒：  猝倒是发作性睡病 1型最具特征性的临床表现，发生率约75%，通常在 EDS出现后1年内发生，也可表现为首发症状，先出现猝倒发作的患者并不罕见，容易被误诊或漏诊。

3. 入睡前幻觉：  在发作性睡病患者中发生率为33%～80%。

4. 睡眠瘫痪：  发生在刚入睡或从睡眠向觉醒转换过程中，可能是发作时患者直接进入 REM 睡眠所致，通常发生率为25%～50%，发作时患者虽然意识清醒，但无法自主活动或讲话，常伴呼吸困难和各种形式的幻觉，多为恐怖性体验，一般持续数十秒到数分钟，在外界刺激（身体受到触碰）下可立即恢复正常。

5. 夜间睡眠紊乱：  包括夜间睡眠不安，表现为反复夜间睡眠中断、觉醒次数增多和时间延长，以上导致睡眠片段化，发生率为 30%～95%。

二、其他症状

1. 肥胖：

2. 性早熟：

3. 精神障碍：

4. 认知功能损害：

5. 偏头痛：

量表评估与实验室检查

一、量表评估

评估发作性睡病的核心症状及严重程度，用于筛查、诊断和疗效评估。

（一）睡眠相关量表

1. EDS：

2. 猝倒：

3. 其他睡眠障碍相关量表：

（二）神经精神量表

包括评价认知相关量表［简易精神状态检查量表（MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）］，评价精神状况的量表如阳性阴性症状量表，可以评估发作性睡病共病的焦虑抑郁量表，认知和精神状况评估包括注意力缺陷或多动和冲动量表，有些儿童患者需要用到自闭症谱系筛查问卷筛查、通过 MMSE和MoCA评估患者认知水平。

二、神经电生理检查

全面的神经电生理检查包括夜间多导睡眠监测（nPSG）及次日进行日间多次睡眠潜伏期试验（MSLT）。

1. nPSG：

2. MSLT：

3. 清醒维持试验（MWT）：

三、脑脊液Hcrt1检测

脑脊液中的 Hcrt1含量是发作性睡病1型的确诊指标。推荐测定脑脊液Hcrt1的指征包括：患者具有EDS症状，但MSLT检查1次或多次结果为阴性；新发病例，MSLT结果阴性，却伴有典型猝倒发作；由于个人原因或研究条件限制无法完成MSLT检查者；患者使用中枢神经系统药物并可能会对MSLT结果造成影响时；伴随睡眠呼吸紊乱或其他类型睡眠障碍，而MSLT阳性而无法明确诊断者。

四、基因检测

大量研究已经证实，HLA等位基因与发作性睡病高度相关，尤其是发作性睡病1型。对于发作性睡病1型患者检测该基因是很重要的，如果无猝倒症状且DQB1*06：02阴性基本可排除发作性睡病1型。

五、脑影像学检查

不管是发作性睡病1型还是2型患者，至少首次就诊时需进行脑核磁共振、CT检查，有助于排除相关的脑部肿瘤、脱髓鞘病、变性病及脑损伤导致的继发性发作性睡病。

六、免疫相关检测

对于发病初期患者或疾病进展的患者，应进行自身免疫脑炎相关抗体检测。

诊断标准

依据国际睡眠障碍分类第3版（ICSD3），将发作性睡病分为2型：发作性睡病1型，即Hcrt缺乏综合征，既往称为伴猝倒的发作性睡病；发作性睡病2型，既往称为不伴猝倒的发作性睡病。发作性睡病诊断流程见图1。

一、发作性睡病1型的诊断标准

必须同时满足以下2条标准：

1. 每日出现日间难以克制的困倦欲睡或非预期的日间入睡，症状持续至少3个月。

2. 满足以下1项或2项条件： （1）有猝倒发作（符合定义的基本特征），和经过标准的 MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8min，且出现≥2次睡眠始发REM 睡眠现象，即SOREMP。MSLT 检查前进行nPSG检查，出现 SOREMP（睡眠起始15min内出现的REM期）可以替代1次日间MSLT中的SOREMP。（2）放射免疫法检测脑脊液中Hcrt1水平≤110pg/ml或<</span>以同一标准检验正常者平均值的1/3。幼儿期的发作性睡病可能表现为夜晚睡眠时间过长或日间打盹时间延长，如果临床强烈怀疑发作性睡病1型，但MSLT的诊断标准不能满足，推荐重复MSLT检查。患者存在EDS和脑脊液Hcrt1水平降低，即使不伴有猝倒发作，仍应诊断为发作性睡病1型。

二、发作性睡病2型的诊断标准

必须同时满足以下5条标准：

1. 每日出现日间难以克制的困倦欲睡或非预期的日间入睡，症状持续至少3个月。

2. 标准MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8min，且出现≥2次 SOREMP。MSLT 检查前进行 nPSG检查（保证6h以上睡眠），出现SOREMP（睡眠起始15min内出现的REM期）可以替代 1次日间MSLT中的SOREMP。

3. 无猝倒发作。

4. 放射免疫反应法检测脑脊液中Hcrt1水平>110pg/ml，或>以同一标准检验正常者平均值的1/3。

5. 思睡症状和（或）MSLT 结果无法用其他原因，如睡眠不足、OSA、睡眠时相延迟障碍、药物的使用或撤药所解释。

三、鉴别诊断

（一）EDS的鉴别

1. OSA：

2. 特发性睡眠增多：

3. 克莱恩莱文综合征（KLS）：

4. 睡眠不足综合征和睡眠觉醒节律紊乱：

5. 神经和精神类疾病：

6. 药物和物质滥用：

（二）猝倒的鉴别

1. 癫痫：

2. 假性猝倒：

3. 其他：

治 疗

一、治疗目标

发作性睡病的总体治疗目标为：

1. 通过心理行为疗法和药物治疗，减少EDS、控制猝倒、改善夜间睡眠。

2. 帮助患者尽可能恢复日常生活和社会功能。

3. 尽可能减轻共病的症状。

4. 减少和避免药物干预带来的不良反应。

二、非药物治疗

（一）日间规律小睡

（二）睡眠卫生习惯

（三）社会心理支持和认知治疗

三、药物治疗

发作性睡病目前尚无确切的病因治疗，目前主要是对症治疗。免疫治疗可以作为一种创新治疗手段，应给予适当关注。

（一）EDS的治疗

治疗EDS的首选药物是替洛利生、莫达非尼、γ羟丁酸钠，其他药物包括阿莫达非尼、哌甲酯缓释片、索林非妥、马吲哚等。EDS治疗推荐药物和意见见表1。

1. 替洛利生（级推荐，A级证据）：

2. 莫达非尼（级推荐，A级证据）：

3. γ羟丁酸钠（级推荐，A级证据）：

4. 马吲哚（级推荐，A级证据）：

5. 索林非妥（级推荐，C级证据）：

6. 哌甲酯（级推荐，C级证据）：

（二）猝倒的治疗

目前推荐的抗猝倒药物主要为替洛利生、羟丁酸钠和抗抑郁剂（三环类、文拉法辛）。三环类抗抑郁剂（TCAs）、选择性 5羟色胺再摄取抑制剂类（SSRIs）通常不具有很强的促醒效应，而替洛利生及羟丁酸钠可同时改善猝倒和 EDS。

1. 替洛利生（级推荐，A级证据）：

2. 羟丁酸钠（级推荐，A级证据）：

3. SNRIs（级推荐，C级证据）：

4. TCAs（级推荐，C级证据）：

5. SSRIs（级推荐，C级证据）：

6. NaRIs（级推荐，C级证据）：

（三）入睡前幻觉和睡眠瘫痪的治疗

最新研究结果提示，替洛利生（级推荐，A级证据）和γ羟丁酸钠（级推荐，A级证据）对入睡前幻觉和睡眠瘫痪有明确改善作用，推荐用于这两种症状的治疗。

（四）夜间睡眠紊乱的治疗

1. 夜间睡眠不安的治疗：  治疗推荐药物和意见见表4。

γ羟丁酸钠（级推荐，A级证据）是目前唯一被证实对于治疗发作性睡病夜间睡眠不安有确切疗效的药物。巴氯芬（级推荐，D级证据）推荐用于成人和儿童出现的夜间睡眠不安。

2. OSA的治疗：  推荐对所有超重患者鼓励其减轻体重，保持戒烟酒等健康的生活方式；无创气道正压通气是一线治疗方式；应用口腔矫治器和对有手术指征的患者进行手术治疗，也有一定的效果。

3. RBD的治疗：  不建议应用氯硝安定，可尝试使用褪黑素或褪黑素受体激动剂。

4. 不宁腿综合征的治疗：  推荐普拉克索作为不宁腿综合征的首选治疗，其他可选药物有罗匹尼罗、罗替高汀、加巴喷丁等。

（五）其他症状的治疗

1. 抑郁状态和焦虑状态：  在认知行为治疗的基础上，推荐使用镇静作用小的抗抑郁剂如SSRIs、SNRIs治疗。

2. 精神病样症状：  建议精神科排除相关精神疾病，选择适当的药物干预，注意增加体重的不良反应。

（六）特定人群的治疗

1. 儿童发作性睡病的治疗：

2. 老年发作性睡病治疗的注意事项：

3. 孕产妇发作性睡病治疗的注意事项：

〔本资料由朱明恕主任医师根据《中国发作性睡病诊断与治疗指南（2022版）》编写〕

（本指南刊登于《中华神经科杂志》2022年第5期。如欲全面详尽了解，请看全文）

             2022.5.18