《晚期肾透明细胞癌一线靶向治疗的优化选择中国专家共识（2022》要点

肾细胞癌简称肾癌（RCC）是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤，约占肾脏恶性肿瘤的90％，其中最常见的组织类型为肾透明细胞癌（ccRCC）。临床使用最广泛的RCC分期系统是美国癌症分期联合委员会（AJCC）制定的TNM分期系统。由于大量证据显示RCC如发生进展 （aRCC），包括分期≥T3、淋巴结受累（N+）及术后复发者，其生存预后远不如局限性 RCC（≤T２N0M0）而接近于mRCC，因此临床研究和实践中的晚期RCC常包括mRCC和局部进展性RCC。晚期RCC因肿瘤发生扩散、转移，外科手术已达不到根治目的，传统放化疗效果差，患者生存预后不佳。在细胞因子作为 RCC全身系统性治疗药物的时代，晚期RCC的中位生存期仅为13个月。由于VHL-HIF-VEGF通路异常激活是RCC特别是ccRCC发生发展中重要的分子发病机制，自2005年以来随着多种抗肿瘤新生血管形成的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）不断问世，靶向 治疗成为RCC尤其是ccRCC主要的系统性治疗，晚期ccRCC一线靶向治疗后的中位生存时间可延长到22个月。近10年来，多个免疫检查点抑制剂（ICIs）陆续获批用于mRCC 的一线和后线系统性治疗，晚期RCC患者的 生存期再次得以延长。目前，靶向治疗和免疫治疗已取代既往的细胞因子治疗，成为晚期mRCC患者多样化的系统性治疗，显示出显著改善患者生存预后的潜力。

  在晚期RCC系统性治疗中，靶向治疗仍然是不可或缺的重要手段。对于不同的患者个体，如何合理地选择靶向治疗或靶免联合治疗，成为临床关注的热点。

１  晚期ccRCC一线药物治疗方案

   目前美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲泌尿外科学会（EAU）及中华医学会 泌尿外科分会（CUA）、中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会（CACA-GU）等国际国内指南推荐的一线治疗晚期ccRCC的方案主要有TKI类靶向单药治疗和免疫联合治疗二个大类： TKIs靶向单药 治疗，包括舒尼替尼、培唑帕尼、卡博替尼等。免疫联合治疗，包括免疫联合靶向治疗，如帕博利珠单抗联合阿昔替尼、纳武利尤单抗联合卡博替尼、帕博利珠单抗 联合仑伐替尼；双免疫联合治疗，如纳武利尤单抗联合伊匹单抗。

1.1  TKI单药治疗

1.1.1  舒尼替尼

1.1.2  培唑帕尼

1.1.3  卡博替尼

1.2  免疫联合治疗

一线免疫联合治疗方案主要包括两类：免疫联合靶向（帕博利珠单抗＋阿昔替尼、阿维 鲁单抗＋阿昔替尼、纳武利尤单抗＋卡博替尼、帕博利珠单抗＋仑伐替尼）和双免疫联合（纳武利尤单抗＋伊匹单抗）。

1.2.1  免疫联合靶向vs．TKI单药

1.2.2  双免疫联合vs．TKI单药

1.2.3  免疫联合治疗存在的争议

2  适合TKI单药一线治疗的人群特征

晚期mRCC一线治疗药物和方案的选择越来越丰富，这也给临床治疗决策也带来诸多挑战。虽然免疫联合方案改善了患者的疾病控制及生存，但不是所有患者都能从中获益。

2.1  IMDC危险度分层

2.1.1  低危人群  提示IMDC低危人群的一线治疗，TKI单药（舒尼替尼、培唑帕尼）仍然是优选。

2.1.2  中危人群  治疗IMDC中危人群时，需要再考虑人群细分，TKI单药（舒尼替尼、培唑帕尼）治疗仅具有１个危险因素的中危人群仍有价值。

3.1.3  高危人群  不论是双免联合还是免疫联合靶向，在IMDC高危人群中疗效均显著优 于TKI单药，成为该类人群的优选方案。

2.2  分子分型

2.2.1  富血供人群  血管生成基因高表达的人群，接受双免联合治疗与TKI单药ORR相当，但PFS趋势更好；此外，肺转移灶血供丰富，TKI单药缩瘤和PFS疗效显著，因此，一 线起始TKI单药治疗仍能有效控制肿瘤。

2.2.2  其他ccRCC预后相关分子  PBRM１突变可能与更优的 TKIs疗效有关。

2.3  肿瘤负荷特征

2.3.1  低肿瘤负荷人群  原发肿瘤体积较小、转移灶数量少的低肿瘤负荷患者，起 始TKI单药（舒尼替尼、培唑帕尼）治疗仍有价值。

2.3.2  不同转移部位  对于TKI单药治疗预后较差的肝、骨、脑转移患者，更需要一线免疫联合探索治疗。

2.3.3  是否含有肉瘤样变  TKI单药治疗伴有肉瘤样变的转移性ccRCC疗效有限，不同免疫联合探索治疗结果不一致。

3  TKI单药安全性管理

  晚期RCCTKIs不良反应多数在早期出现，以轻度（1/2级）为主，可以通过常规的对症治疗控制；若出现严重（3/4级）AE，可以通过停药和其他对症治疗方案控制。由于当前用于晚期RCC治疗的TKI药物均为多靶点药物，药物间作用靶点及药理不同，各药物不良反 应谱存在一定差异，应根据患者基础疾病以及潜在可能导致不良反应发生的临床状况，选择合适的靶向药物。

共识推荐建议：

１．晚期RCC患者推荐按照IMDC进行预后分层，指导一线方案治疗选择。

２．IMDC低危患者首选一线靶向单药治疗。双免联合治疗和靶免联合的疗效不优于靶 向单药治疗，而药物相关AEs更重，不作为一线推荐。

３．IMDC中危患者只有１个危险因素的，仍推荐靶向单药治疗，因其疗效不劣于联合 治疗方案，而用药管理更简单便捷。

４．IMDC中危患者伴有２个危险因素推荐靶向联合免疫治疗，可使患者有更好生存获益；但由于免疫治疗在国内尚未获批晚期RCC一线适应证，在临床药物可及性不能满足或患者无法耐受联合免疫治疗毒副反应的情况下，仍可推荐靶向单药作为一线治疗。

５．除IMDC风险分层外，对于低肿瘤负荷、肺转移的患者，推荐靶向单药进行全身系 统性治疗；对于肉瘤样变、高肿瘤负荷、肝/骨/脑转移的患者，推荐免疫联合治疗。

６．晚期RCC一线靶向单药治疗推荐为培唑帕尼和舒尼替尼，两者长期疗效相当，AEs不同，基础骨髓储备功能差患者推荐培唑帕尼，基础肝功能差以及肝病患者推荐选择舒尼替尼。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《晚期肾透明细胞癌一线靶向治疗的优化选择中国专家共识（2022》编写〕

（本共识刊登于《临床泌尿外科杂志》2022年第5期。如欲全面详尽了解，请看全文）

     2022.5.11