《自身免疫性溶血性贫血诊疗指南（2022年版）》要点

 

一、概述

自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是免疫功能异常导致B细胞功能亢进产生自身红细胞的抗体，红细胞吸附自身抗体和/或补体，致使红细胞破坏加速、寿命缩短的一组溶血性贫血。国外资料显示AIHA的年发病率为（0.8-3.0）/10万。根据自身抗体与红细胞最适反应温度，AIHA 可分为温抗体型（37，占60%～80%）、冷抗体型（20，占20%～30%）和温冷抗体混合型（约占5%）。AIHA 分为原发性和继发性。约50%的温抗体型AIHA 为继发性，可继发于造血及淋巴细胞增殖性疾病，如慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、Castleman病、骨髓纤维化等、实体瘤、免疫性疾病、感染、药物、原发免疫缺陷病、妊娠以及异基因造血干细胞移植后等。

二、诊断标准及分型

（一）诊断标准。

1. 血红蛋白水平达贫血标准。

2. 检测到红细胞自身抗体。

3. 至少符合以下一条：  网织红细胞百分比>4%或绝对值>120×10⁹/L；结合珠蛋白<100mg/L；总胆红素≥17.1μmol/L（以非结合胆红素升高为主）。

（二）分型。

1. 依据病因明确与否，分为继发性和原发性两类。

2. 依据自身抗体与红细胞结合所需的最适温度分为温抗体型、冷抗体型[包括冷凝集素综合征（CAS）及阵发性冷性血红蛋白尿症（PCH）]和混合型。

3. 依据红细胞自身抗体检测结果，分为自身抗体阳性型和自身抗体阴性型。自身抗体阴性型 AIHA 临床症状符合溶血性贫血，除外其他溶血性贫血而免疫抑制治疗有效时可以诊断。

（三）温抗体型自身免疫性溶血性贫血。

1. 符合溶血性贫血的临床和实验室表现，如乏力，苍白，黄疸，脾大等临床症状体征及血清间接胆红素增高，血清乳酸脱氢酶增高，结合珠蛋白降低，网织红细胞绝对值增高等实验室依据。

2. 直接抗人球蛋白试验(Coombs试验)试验阳性，通常为IgG、IgG+C3型，偶尔为IgA型。

3. 如广谱Coombs试验阴性（包括IgG、IgM、C3），但临床表现符合，肾上腺皮质激素等免疫抑制治疗有效，又能除外其他溶血性贫血，可考虑为 Coombs试验阴性的AIHA。

4. 需除外系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎等自身免疫性疾病或其他疾病如淋巴系统肿瘤（包括慢性淋巴系统肿瘤包含慢性淋巴细胞性白血病）、淋巴瘤等；支原体、巨细胞病毒感染引起的继发性 AIHA。

（四）冷凝集素综合征。

1. 符合溶血性贫血的临床和实验室表现：  寒冷环境下出现耳廓、鼻尖及手指发绀，加温后消失，可有贫血或黄疸的体征；实验室检查发现胆红素升高，反复发作者有含铁血黄素尿等。

2. 冷凝集素试验阳性。

3. 直接Coombs试验几乎均为补体C3型。

（五）阵发性冷性血红蛋白尿症。

1. 符合溶血性贫血的临床和实验室表现：  如受凉后血红蛋白尿发作，发作时出现贫血且进展迅速，实验室检查发现胆红素升高，反复发作者有含铁血黄素尿等。

2. 冷热溶血试验阳性。

3. 直接Coombs试验为补体C3型阳性。

三、临床表现

AIHA临床表现呈多样性，发病速度、溶血程度和病程的变异性都很大。常出现贫血、溶血的临床表现，继发性AIHA常伴有原发疾病的临床表现。

（一）典型症状。

1. 可有溶血的征象，如乏力、贫血、黄疸、尿色改变、脾肿大等。患者发生溶血危象时，可出现腰背痛、寒战、高热、晕厥、血红蛋白尿等。

2. 苍白及黄疸，约见于1/3患者。

3. 半数以上有脾肿大，一般为轻至中度肿大，中等硬度，不伴疼痛。原发性AIHA病例中，约1/3有轻度肝大，中等硬度而不伴疼痛，明显肿大者极少见。

4. 淋巴结肿大，原发性AIHA患者仅有23%，而继发于淋巴网状系统疾病的AIHA患者计37%。

（二）伴随症状。

1. 温抗体型AIHA：  多继发于其他疾病，常在典型溶血征象的基础上，伴原发疾病的征象，同时可伴有肝、脾肿大、黄疸、淋巴结肿大等。起病急时，可有贫血、高热、寒战、腰背痛、呕吐、腹泻，贫血明显时可有头痛、烦躁、昏迷。

2. 冷抗体型AIHA：  冷凝集素综合征：遇冷加重，常表现为末梢肢体发绀，甚至发生冻疮、坏疽，可有雷诺现象，遇暖好转。

3. 阵发性冷性血红蛋白尿：  冷刺激后数分钟或数小时发病，出现血红蛋白尿。急性发作时可有寒战、高热、全身无力、腹部不适、背部及下肢肌肉疼痛、恶心、呕吐，持续时间数小时或数天。可伴有脾大、高胆红素血症，反复发作可有含铁血黄素尿。梅毒患者可伴随雷诺现象，个别还会出现荨麻疹。

四、辅助检查

（一）外周血细胞分析。

外周血象表现为不同程度血红蛋白减少，贫血一般为正细胞、正色素性贫血，网织红细胞的比例及绝对值明显增高，血涂片中红细胞碎片易见，可见到球形红细胞及有核红细胞。白细胞计数正常或轻度升高，血小板正常或升高。

（二）骨髓细胞形态学。

骨髓象特征性地表现为幼红细胞增生性骨髓象，粒/红比例倒置，偶见红细胞轻度巨幼样变。发生再障危象时骨髓增生低下，全血细胞及网织红细胞减少。

（三）生化检查。

可见血清总胆红素升高，以间接胆红素升高为主，乳酸脱氢酶升高，急性溶血时结合珠蛋白降低，但这些指标均为非特异性。

（四）特异性检查。

1. 红细胞自身抗体检查。

（1）直接抗人球蛋白试验（DAT）检测被覆红细胞膜自身抗体。温抗体自身抗体与红细胞最佳结合温度为 37，冷抗体自身抗体与红细胞最佳结合温度为0～5。

（2）间接抗人球蛋白试验（IAT）检测血清中的游离温抗体。

（3）冷凝集素试验检测血清中冷凝集素。冷凝集素是IgM 型冷抗体，与红细胞最佳结合温度为 0～5 。冷凝集素效价>1：32 时即可以诊断CAS。CAS的DAT结果为补体C3阳性。

（4）冷热溶血试验检测冷热双相溶血素（D-L 抗体）。D-L抗体是 IgG 型冷热溶血素，在0～4时与红细胞结合，并吸附补体，但并不溶血；在30～37发生溶血。PCH的冷热溶血试验阳性，DAT结果为补体C3阳性。

2. 病因学检查。

无基础疾病者诊断为原发性AIHA，有基础疾病则为继发性AIHA（表1）。

五、鉴别诊断

（一）阵发性睡眠性血红蛋白尿。

（二）血栓性血小板减少性紫癜。

（三）遗传性球形红细胞增多症。

（四）其他可引起雷诺现象的疾病。

六、治疗

（一）支持治疗。

1. 应尽量避免或减少输血。

2. 输血时机应根据贫血程度、有无明显症状、发生快慢而定。对于急性溶血性贫血患者，出现严重症状时能排除同种抗体者须立刻输注红细胞。对于慢性贫血患者，血红蛋白在70g/L 以上时可不必输血；血红蛋白在 50～70g/L 时，如有不能耐受的症状，可适当输血；血红蛋白在 50～70g/L以下时应输血。

3. 检测自身抗体抗 ABO、Rh 血型特异性，对供者进行选择及交叉配血试验。交叉配血不完全相合时，选用多份标本交叉配血中反应最弱的输注。缓慢滴注，密切观察有无输血反应。

4. 抢救时不强调应用洗涤红细胞。

5. 常规治疗效果欠佳可行血浆置换术或者免疫抑制治疗。

6. 输血前加用糖皮质激素可减少和减轻输血反应的发生。

另外，注意碱化利尿、利胆去黄，并注意电解质平衡。

（二）糖皮质激素。

推荐在无糖皮质激素使用禁忌证情况下应用。推荐起始剂量按泼尼松计算为 1mg/（kg·d），可以根据具体情况换算为地塞米松、甲泼尼龙等静脉输注。糖皮质激素用至红细胞比容大于30%或者血红蛋白水平稳定于100 g/L以上才考虑减量。若使用推荐剂量治疗4周仍未达到上述疗效，建议考虑二线用药。急性重型AIHA可能需要使用100～200mg/d甲泼尼龙，用药10～14天才能控制病情。

（三）二线治疗。

以下情况建议二线治疗：  （1）对糖皮质激素耐药或维持剂量超过15mg/d（按泼尼松计算）；（2）其他禁忌证或不耐受糖皮质激素治疗；（3）AIHA复发；（4）难治性/重型AIHA。

二线治疗有脾切除、利妥昔单抗、环孢素A和细胞毒性免疫抑制剂等。

1.  脾切除。

2. 利妥昔单抗。

3. 细胞毒性免疫抑制剂。

（四）继发性 AIHA 治疗。

继发性AIHA需要积极治疗原发疾病，其余治疗同原发性AIHA。多数冷抗体型AIHA是继发性，治疗AIHA的同时保温非常重要。

（五）其他药物和治疗方法。

静脉免疫球蛋白对部分AIHA患者有效。血浆置换对IgM型冷抗体效果较好（37时 80% IgM 型抗体呈游离状态），但对其他吸附在红细胞上温抗体效果不佳，且置换带入大量补体。

七、AIHA疗效标准

（一）痊愈。

继发于感染者，在原发病治愈后，AIHA也治愈。无临床症状、无贫血、DAT阴性。CAS患者冷凝集素效价正常。PCH患者冷热溶血试验阴性。

（二）完全缓解。

临床症状消失，红细胞计数、血红蛋白水平和网织红细胞百分比均正常，血清胆红素水平正常。DAT和IAT 阴性。

（三）部分缓解。

临床症状基本消失，血红蛋白>80g/L，网织红细胞百分比<4%，血清总胆红素<34.2μmol/L。DAT阴性，或仍然阳性但效价较前明显下降。

（四）无效。

仍然有不同程度贫血和溶血症状，实验室检查未达到部分缓解的标准。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《自身免疫性溶血性贫血诊疗指南（2022年版）》编写〕

（本指南源自医脉通网站，出处：国家卫健委官网，制定者：国家卫健委。如欲全面详尽了解，请看全文）

2022.4.23