《血友病A诊疗指南（2022年版）》要点

 

一、概述

血友病 A（HA）是一种遗传性出血性疾病，呈X染色体连锁隐性遗传。临床上主要表现为凝血因子（F）质或量的异常。临床表现以关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难以停止为特征，常在儿童期起病，反复关节出血可导致患者逐渐出现关节活动障碍而致残。男性人群中，HA的发病率约为1/5000，而女性血友病患者极其罕见。我国血友病的患病率为2.73/100，000人口，其中HA占80%～85%。HA是由于单一凝血因子缺乏或质量异常导致的疾病，对血友病的早期识别和诊断，可以通过合理、正确的预防治疗，或出血后及时的替代治疗，避免出血以及出血造成的关节损伤及残疾等，使患者可以正常生活。

二、临床表现

由于F在内源性凝血途径中具有重要作用，HA 患者临床表现为可发生在全身任何部位的出血。其中最常见的出血部位为关节、肌肉和深部组织，也可有胃肠道泌尿道中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。若不及时治疗可导致关节畸形和假性肿瘤等，严重者甚至可以危及生命。外伤或手术后持续出血也是本病的特点。

出血程度与F活性相关，轻型患者一般很少出血，只有在损伤或手术后才发生出血；重型患者则自幼即有出血，身体的任何部位都可出血；中间型患者出血的严重程度介于轻型和重型之间。当男性患者尤其儿童出现自发出血、外伤或手术后出血不止等表现时，需考虑出血性疾病，包括血友病的可能。追问患者家族史，并进一步完善实验室检查以确诊。

三、实验室检查

（一）筛选试验。

包括血小板计数、外周血涂片（血小板形态）、凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原定量等。HA患者仅表现为APTT延长，但部分轻型HA患者APTT仅轻度延长或为正常高限。血小板计数和形态，以及其他凝血指标均应正常。

（二）确诊试验。

凝血因子检测：  APTT延长提示内源性凝血过程异常，需检查与此相关的凝血指标，包括F、 F、FXII 活性及血管性血友病因子抗原（VWFAg）。F活性（F：C）降低或缺乏，VWFAg 正常，FC/VWFAg明显降低，提示HA。

（三）抑制物检测。

1. 检测时机。

HA患者治疗效果较既往降低，以及接受手术前，均应检测F抑制物。

2. 抑制物筛选。

采用APTT纠正试验，即正常血浆和患者血浆按11 混合后，于即刻和37孵育2小时后分别再测定APTT，并与正常人和患者本身的APTT进行比较，即刻可纠正。

3. 抑制物滴度。

确诊抑制物必须测定抑制物滴度。

（四）基因检测。

建议对患者进行基因检测，以便确定致病基因，为同一家族中的携带者检测和产前诊断提供依据。

四、临床分型

根据 F的活性水平，可将HA分为轻型、中型、重型三型（见附表2）。因子活性＜1%为重型；活性1%～5%为中型；活性＞5%～40%为轻型。

五、诊断和鉴别诊断

（一）诊断。

根据患者自幼发病、反复严重出血，尤其关节出血的临床表现，结合F因子活性和抗原下降伴F基因突变的实验室检查，可以确诊。

（二）鉴别诊断。

1. 血管性血友病（VWD）：

2. 获得性 HA：

3. 其他遗传性凝血因子缺乏：

六、治疗

（一）治疗原则。

HA患者需采取F的替代治疗，无出血时进行规律替代治疗（预防治疗），其目的是阻止出血，从而最大限度保护关节功能，若有出血应及时给予足量的按需治疗，进行手术或者其他创伤性操作时，应进行充分的替代治疗。以阻止围手术期出血。HA患者应避免肌肉注射和外伤。

（二）替代治疗。

1. 替代治疗药物选择。

HA的替代治疗首选基因重组F制剂或病毒灭活的血源性F制剂，难以获得上述药物时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。

2. 替代治疗的实施。

替代治疗分为按需治疗和规律替代治疗（预防治疗）。

（1）按需治疗：

（2）围手术期替代治疗：

（3）预防性治疗：

预防性治疗通常分为以下三种：

（三）非因子治疗。

1. 艾美赛珠单抗：  是一种双特异性单克隆抗体，通过模拟Fa 的辅因子功能，可同时桥接Fa 和F，使F在没有F的情况下得以继续激活，重新恢复生理性凝血通路。

2. 去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）：  轻型HA患者出血时可选DDAVP，少数中间型HA也可能有效，但对重型HA患者无效。

3. 抗纤维蛋白溶解药物：  常用药物有氨甲环酸、6-氨基己酸、氨甲苯酸等。此类药物对口腔、舌、扁桃体、咽喉部出血及拔牙引起的出血有效，但对关节腔、深部肌肉和内脏出血疗效较差，泌尿系统出血时严禁使用，并要避免与凝血酶原复合物合用。

4. 止痛治疗：  根据疼痛程度，选用对乙酰氨基酚或阿片类药物，也可选择COX-2类解热镇痛药。原则上禁服阿司匹林或其他非甾体类解热镇痛药，以及所有可能影响血小板功能的药物。

（四）物理治疗。

鼓励患者在非出血期进行适当的、安全的有氧运动（游泳、功率车、慢跑、快走等），配合适宜负荷的抗阻力量训练和自我牵伸，以预防和减少出血的反复发生。

出血时处理要遵循 PRICE 原则，包括制动（Prohibition）、休息（Rest）、冷敷（Ice）、压迫（Compression）、抬高（Elevation）。肌肉和关节出血时，PRICE 原则是在输注凝血因子以提高凝血因子水平基础上的重要处理措施，及时使用夹板、模具、拐杖或轮椅制动可使出血的肌肉和关节处于休息体位，使用冰块或冷物湿敷可有效减轻炎性反应。建议冰敷每4～6小时使用1次，每次5～10分钟左右（每次不超过 10 分钟），直至肿胀和疼痛减轻。

七、并发症的处理

（一）并发抑制物的治疗。

HA患者接受F替代治疗后产生的同种中和性抗体称为抑制物，重型HA患者抑制物产生率为20%～30%，中型或轻型HA也有约5%～10%的几率产生抑制物。持续合并存在抑制物则是血友病的严重并发症，将导致血友病患者出血症状更加难控制、致命性出血风险增高，进一步降低生活质量。存在抑制物时分为止血治疗和清除抑制物两方面治疗。

1.  止血治疗。

患者急性出血时，应尽快进行止血治疗。有以下几种止血方式。

（1）大剂量F：

（2）旁路途径制剂：

（3）艾美赛珠单抗：

2. 清除抑制物。

ITI是指抑制物阳性患者长期规律性频繁接受凝血因制剂治疗，从而达到外周免疫耐受，是目前公认的唯一的清除抑制物的方法。HA 合并抑制物阳性患者的ITI成功率约为70％。

（1）ITI开始时间：

（2）凝血因子制剂的选择：

（3）ITI方案：

（4）ITI疗效评估标准：

（5）ITI疗效的预测：

（6）终止ITI的时机：

（二）血友病性关节病的处理。

血友病性关节病是指由于反复关节出血导致关节功能受损或关节畸形，是血友病患者常见的严重并发症。为保护关节和避免残疾，需要立即开始有效的三级预防治疗和多学科治疗。

（三）血友病性假性肿瘤的处理。

血友病性假性肿瘤是血友病一种少见但致命的并发症，其本质是发生在肌肉或骨骼的一种囊性包裹的血肿，通常是出血后凝血因子替代治疗不充分而长期慢性出血的结果。因假性肿瘤常包裹周围脏器，造成彻底切除困难。围手术期及术后需要多学科诊疗团队合作，以防止并发症的发生和假性肿瘤复发。

（四）血液传播疾病的防治。

常见的血液传播性病毒为人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等。建议对使用血源性因子预防治疗的血友病患者进行病毒检测；对HBsAb阴性者进行乙肝疫苗注射。一旦罹患血液传播病毒感染，建议患者在血友病多学科诊疗团队指导下进行相应抗病毒治疗。使用不含任何血液成分的基因重组因子能杜绝已知和未知病原体的感染风险。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《血友病A诊疗指南（2022年版）》编写〕

（本指南源自医脉通网站，出处：国家卫健委官网，制定者：国家卫健委。如欲全面详尽了解，请看全文）

2022.4.23