加载中…148.《前列腺癌诊疗指南（2022年版）》要点
(2022-05-08 16:41:58)
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前列腺癌诊疗 |
一、概述
前列腺癌是泌尿男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。2019年1月国家癌症中心公布了2015年我国恶性肿最新发病率和死亡率情况，其中前列腺癌新发病例7.2万，发病率为10.23/10万，位居男性恶性肿瘤的第6位；死亡3.1万，死亡率为4.36/10万，位居男性恶性肿瘤的第10位。我国前列腺癌发病率增加的主要原因可能是：人口老龄化、人民生活方式改变以及前列腺特异抗原（PSA）等前列腺癌筛查方式的普及应用。我国前列腺癌的另一特点是城市的发病率显著高于农村，2015年我国城市前列腺癌的发病率为13.44/10万，而农村为6.17/10 万。
二、病因学
前列腺癌的病因及发病机制十分复杂，其确切病因尚不明确，病因学研究显示前列腺癌与遗传、年龄、外源性因素（如环境因素、饮食习惯）等有密切关系。
（一）遗传因素及年龄。
前列腺癌的发病率在不同种族间有巨大的差别，黑人发病率最高，其次是白种人，亚洲人种发病率最低，提示遗传因素是前列腺癌发病的最重要因素之一。前列腺癌的发病与年龄密切相关，其发病率随年龄而增长，年龄越大发病率越高，高发年龄为65～80岁。
（二）外源性因素。
目前，有关前列腺癌的外源性危险因素仍在研究中，部分素仍存在争议。酒精摄入量过多是前列腺癌的高危因素，同时与前列腺特异性死亡率相关。过低或者过高的维生素D水平和前列腺癌的发病率有关，尤其是高级别前列腺癌。紫外线暴露可能会降低前列腺癌的发病率。研究发现维生素E和硒并不能影响前列腺癌的发病率。对于性腺功能减退的患者，补充雄激素并未增加前列腺癌的患病风险。目前为止，尚无明确的药物干预或者饮食方法来预防前列腺癌。
三、病理分类及分级系统
前列腺癌病理类型包括腺癌（腺泡腺癌）、导管内癌、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌以及神经内分泌肿瘤等等。其中前列腺腺癌占主要部分，因此通常我们所说的前列腺癌是指前列腺腺癌。
（一）前列腺癌的病理分级分组。
前列腺腺癌的病理分级推荐使用前列腺癌格利森评分系统。该评分系统把前列腺癌组织分为主要分级区和次要分级区，每区按5级评分，主要分级区和次要分级区的格利森分级值相加得到总评分即为其分化程度。格利森评分系统是目前世界范围内应用最广泛的前列腺腺癌的分级方法，自2004版发布以来经历了几次修改，新版WHO分类中对其进行了详细介绍，具体如下：
新版WHO提出的前列腺癌新的分级分组是基于2014年国际泌尿病理协会（ISUP）共识会议上提出的一种新的分级系统，并称之为前列腺癌分级分组系统，该系统根据格利森总评分和疾病危险度的不同将前列腺癌分为5 个不同的组别：
ISUP1级：
ISUP2级：格利森评分3+4=7，主要由形态完好的腺体组成，伴有较少的形态发育不良腺体/融合腺体/筛状腺体组成。
ISUP3级：
ISUP4级：
ISUP5级：格利森评分9～10，缺乏腺体形成结构（或伴坏死），伴或不伴腺体形态发育不良/融合腺体/筛状腺体。
（二）前列腺癌的分期。
前列腺癌分期最广泛采用的是美国癌症联合委员会制订的TNM 分期系统，2018年开始采用第8版。
1.
T分期：
2.
N分期：
3.
M分期：
（三）局部或局部晚期前列腺患者风险分组。
目前，欧洲泌尿外科学会的局部或局部晚期前列腺癌风险分级系统在国际上应用的比较广泛，该系统主要基于D’Amico分类系统。这类风险分级，主要是基于接受了根治性前列腺切除或者外放疗治疗后的患者出现生化复发的危险度。
低危组：
中危组：
高危组：
高危局部晚期：
此外，美国国家综合癌症网络前列腺癌指南中也有类似的危险度分级标准，制定得更加细致、分级更多，目的也是通过更加细致的患者分层，进行不同的治疗方案选择。
极低危：
低危：
中度偏好：
中度偏差：
高危：
极高危：T3b～T4，或主要分级区格利森5，或穿刺活检有4 针以上格利森评分 8～10/格利森4或5级。
四、诊断评价
（一）监测筛查与早期诊断。
在我国，由于未曾开始过大规模的前列腺癌筛查，人群中应该有相当数量的高侵袭性或晚期前列腺癌病例。因此在我国现阶段，开展前列腺癌筛查是非常有必要的。
推荐对于50岁以上，或者是有前列腺癌家族史的45岁以上男性，在充分告知筛查风险的前提下，进行以 PSA 检测为基础的前列腺癌筛查。
PSA结果的判定：
此外，通过超声或者其他方法测定前列腺体积，再计算PSA密度，PSA密度越大，具有临床意义的前列腺癌的可能性越大。
（二）基因检测。
越来越多的证据支持，在前列腺癌的早期诊断以及晚期肿瘤综合治疗阶段，基因检测具有非常重要的作用。在综合国内外最新指南共识的基础上，为进一步规范和指导前列腺癌基因检测的对象、内容、技术、数据处理和解读，国内专家达成一定共识。推荐有意愿的受检者进行基因检测以指导治疗决策或以遗传咨询为目的进行基因检测。基于前列腺癌临床实践及药物研发现状，推荐以提供遗传咨询和治疗决策为目的的第二代测序技术进行基因突变检测。
1.
评估是否需要进行基因检测，要结合前列腺癌患者的家族史、临床及病理学特征。
2.
对于所有转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，推荐进行至少包含HRR基因胚系及体系变异的检测，并可以考虑行微卫星不稳定性和DNA错配修复缺陷检测。
（三）临床诊断方法。
1. DRE
前列腺癌多发生于前列腺外周带，DRE对前列腺癌的早期诊断和分期具有重要参考价值。前列腺癌的典型表现是可触及前列腺坚硬结节，边界欠清，无压痛。若未触及前列腺结节也不能排除前列腺癌，需要结合PSA及影像学检查等合考虑。DRE挤压前列腺可导致PSA入血，影响血清PSA值的准确性，因此 DRE应在患者抽血实验室检查PSA后进行。
2.前列腺MRI
MRI检查是诊断前列腺癌及明确临床分期的最主要方法之一。
3.
碳-11胆碱正电子发射计算机体层成像（PET-CT）已被用于检测和区分前列腺癌和良性病变。
4. 前列腺穿刺活检
（1）前列腺初次穿刺指征和禁忌证：
前列腺穿刺的禁忌证包括：
（2）前列腺穿刺活检术的实施：
（3）重复穿刺：
（4）前列腺系统穿刺的局限性及新策略：
五、前列腺癌的治疗
（一）观察等待与主动监测。
观察等待包括前列腺癌病程监测，以期在症状出现、检查结果改变或PSA提示即将出现症状时能及时提供姑息治疗因此，观察不同于主动监测。观察的目的是在前列腺癌不太可能导致死亡或显著发病时，通过避免非治愈性治疗保持患者的生活质量。观察的主要优势是避免不必要的治疗[如雄激素剥夺治疗（ADT）]可能引起的副作用。一般适用于预期寿命小于10年的各期别患者。主动监测包括对疾病进程的主动动态监测，以期在发现肿瘤进展时能及时采取以根治为目的的干预措施，主要适用于预期寿命10年以上的低危前列腺癌患者，目的是在不影响总生存时间的前提下，推迟可能的治愈性治疗从而减少治疗可能引起的副作用。由于这类患者有着更长的预期寿命，因此应当对他们进行密切随访，包括 DRE、PSA、mpMRI以及重复穿刺等，一旦发现肿瘤进展，应立即开始治疗以免错过治愈机会。
主动监测的患者入选标准包括：预期寿命10年以上，肿瘤分期cT1或cT2，PSA≤10ng/ml，活检格利森评分≤6, 阳性针数≤2个，每个穿刺标本中肿瘤所占比例≤50%。对这类患者实施主动监测前，要与患者充分沟通根治性手术和根治性放疗的情况，告知患者在未来的某个阶段可能要接受根治性的手术或者放疗。随访过程中要进行 DRE（至少每年1次）、PSA（至少每半年1次）、mpMRI 以及重复穿刺（至少每3～5年1次）等检查。
当重复活检后的病理发生变化时，如格利森评分、阳性针数或者肿瘤所占体积，以及T分期进展，则应将主动监测调整为积极治疗。在选择观察等待及主动监测前，应充分告知可能的获益及风险，得到患者及家属的理解和配合。
（二）根治性前列腺切除术。
根治性前列腺切除术的目的是彻底清除肿瘤，同时保留控尿功能，尽可能保留勃起功能。手术可以采用开放、腹腔镜以及机器人辅助腹腔镜等方式。机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术可以缩短手术时间，减少术中失血。根治术前内分泌新辅助治疗的作用，一般为术前应用3个月的时间，有一些随机对照的研究探讨其作用。术前内分泌新辅助治疗可以降低pT3的发生率，降低切缘阳性的发生率，减少阳性淋巴结的发生率。治疗时间越长（最长8个月），以上的获益更显著。
1.
由于根治性前列腺切除术围手术期存在并发症的可能，根治性前列腺切除术应用于预期寿命10年以上的患者。
2.
一项 SPCG-4 研究表明，对于中危局限性前列腺癌，根治性前列腺切除可以在术后 18 年时降低总死亡率、肿瘤特异性死亡率以及远处转移率。而另一项PIVOT研究表明，根治性前列腺切除可以在术后10年时降低总死亡率，但并不降低肿瘤特异性死亡率。
3.
尽管并不是所有高危前列腺癌患者，根治性前列腺切除术后预后都较差，但这类患者术后PSA复发、需要第二种治疗方案、疾病转移进展以及死亡的危险较高。高危前列腺癌的治疗尚无统一的标准方案。
4.
大多数局限性前列腺癌都可以采取保留神经的根治性前列腺切除术，明确的手术禁忌证是包膜外受侵高风险的患者，如cT2c 或者cT3 期前列腺癌，或者是活检格利森评分7分以上前列腺癌。
5.
目前尚无足够的证据证实根治性前列腺切除术中同时行淋巴结清扫术会有肿瘤治疗效果方面的获益。专家组建议使用在纪念斯隆-凯特琳癌症中心开发的列线图来预测淋巴结转移的风险，包括治疗前PSA、临床分期和格利森评分。
6.
目前的结论是对于pT3 pN0患者，术后PSA水平＜0.1ng/ml，由于切缘阳性（最重要的因素）、包膜外侵犯和/或侵犯精囊而引起局部复发的风险较高，目前可以有2种选择与患者交流： （1）在排尿功能恢复后即刻对手术区域进行辅助放疗。（2）临床上密切随访，在PSA超过0.1ng/ml 时开始进行挽救性放疗。
（三）外放射治疗。
根治性外放射治疗（EBRT）与根治性前列腺切除术相似，是前列腺癌患者最重要的治愈性治疗手段之一。主要有三维适形放射治疗（3D-CRT）和调强适形放疗（IMRT）、图形引导下放射治疗(IGRT)等技术，目前已成为放射治疗的主流技术。EBRT具有疗效好、适应证广、并发症及不良反应小等优点。对于低危前列腺癌患者能达到与根治性手术治疗相似的疗效。
1.
局限性前列腺癌：
局部进展期前列腺癌（T3～4N0M0）：
2.
放疗引起的不良反应与单次剂量和总剂量、放疗方案和照射体积有关。急性期常见的不良反应包括尿频、血尿、腹泻、便血等，放疗结束后数周基本消失。晚期不良反应包括直肠出血、放射性膀胱炎出血等。
3.
根治性前列腺切除术是前列腺癌外放疗后生化复发患者的一种挽救性治疗。
4.
在过去的几十年间随着放疗技术的发展，已能够安全地采用较高的放射剂量进行治疗。
（四）近距离放射治疗。
近距离放射治疗是一种治疗局限性前列腺癌的技术手段，通过三维治疗计划系统的准确定位，将放射性粒子植入前列腺内，提高前列腺的局部剂量，减少直肠和膀胱的放射剂量，其疗效肯定、创伤小，尤其适合于不能耐受根治性前列腺切除术的高龄前列腺癌患者。
（五）质子治疗。
美国放射肿瘤协会（ASTRO）认为质子束治疗与其他前列腺癌治疗的疗效比较尚无明确结论。因此目前可用的治疗方案中，质子束治疗局限性前列腺癌的作用尚不明确。虽然质子束治疗不是一种新技术，但其在治疗前列腺癌中的应用还要继续发展。ASTRO强烈支持对临床试验中的患者数据进行开发，对达成质子治疗前列腺癌的共识非常必要，特别是对比较质子治疗与其他放疗方式（如IMRT和近距离放疗）至关重要。
（六）局限性前列腺癌的其他治疗。
对于局限性前列腺癌，除了上述提到的治疗方法以外，还相继出现了多种其他方法。目前比较成熟而且有一定数据支持的方法主要是前列腺冷冻消融（CSAP）和高能聚焦超声（HIFU）。
其他新兴的局部疗法，如血管靶向光动力学（VTP）治疗和前列腺不可逆电穿孔等，值得进一步完善长期随访数据。
六、转移性前列腺癌的治疗
转移性前列腺癌是严重影响患者预后的重要疾病阶段。在欧美人群中，转移性前列腺癌仅占新发前列腺癌的 5%～6%，而在我国，这一比例则高达54%。ADT是晚期转移性前列腺癌患者的主要全身性基础治疗，也是各种新型联合治疗方案的基础。ADT包括多种实施方案，其中，单纯去势（外科或者药物去势）是最广为接受的核心治疗方式。近年来，出现了一系列突破性进展，主要是ADT与新型内分泌治疗药物或化疗药物的联合使用，改善了转移性前列腺癌的总体治疗效果。
（一）ADT。
ADT可采用手术去势（双侧睾丸切除术）或药物去势。手术去势是通过双侧睾丸切除，达到阻断睾丸雄激素分泌的作用。药物去势的原理是通过影响下丘脑-垂体-性腺轴，减少睾丸产生的雄激素，常用药物包括促黄体素释放激素（LHRH）激动剂，或者 LHRH 拮抗剂。
目前国际上公认的去势水平的定义是睾酮＜50ng/dl（1.735nmol/L），但实际上这一标准是多年前制定的，受限于当时的检测技术水平。现有的方法证实手术去势后睾酮的平均水平是 15ng/dl，因此睾酮＜20ng/dl（0.694nmol/L）应该是比较合理的去势水平。
（二）ADT与其他药物的联合治疗。
1. 联合化疗
去势联合多西他赛化疗作为高肿瘤负荷患者的标准治疗方案选择之一。
2. 联合阿比特龙
去势联合阿比特龙加泼尼松应作为转移性前列腺癌患者的标准治疗方式选择之一。
3. 联合恩扎卢胺
两项有关恩扎卢胺的大型随机对照研究ENZAMET和ARCHES表明，去势治疗联合恩扎卢胺，可以显著改善影像学无疾病进展生存，延长患者总生存时间。
4. 联合阿帕他胺
阿帕他胺是在结构与药代动力学等方面与恩扎卢胺极其相似的新型雄激素拮抗剂， 从现有的研究结果来看，去势联合新型内分泌药物可以显著改善转移性激素敏感性前列腺癌的预后，这些药物已经获得FDA批准，成为转移性前列腺癌患者治疗的标准方案之一。
5.
药物或手术去势联合一种传统抗雄激素制剂被称为联合雄激素阻断。这种联合用药方案在国内仍有一定的应用。目前国内仍把这种联合治疗作为可选方案之一。
（三）转移性前列腺癌针对原发灶及转移灶的局部治疗。
有研究显示，对于年轻且一般状态好、低转移肿瘤负荷和格利森评分低的转移性前列腺癌患者接受原发灶局部放射治疗获益的可能性相对大。因此，对于减瘤性前列腺切除术，建议采取临床研究的方法谨慎开展。
六、CRPC的治疗
（一）CRPC的定义。
CRPC是指睾酮达到去势平 后（＜50ng/dl 或1.7nmol/L），出现下面情况的1种：
1. 间隔1周以上连续3次PSA上升，２次升高均在PSA低点 50%以上，并且 PSA＞2ng/ml。
2. 影像学进展：新发病灶的出现，包括骨扫描提示2处或以上的新发骨转移病灶，或者是应用实体瘤临床疗效评价标准评价的新发软组织病灶。单纯症状上进展不能够诊断为CRPC，需要进一步的评估。
诊断 CRPC 的关键2点：
（二）无症状非转移性去势抵抗性前列腺癌。
满足以下条件即可被诊断为非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）： 血清睾酮维持在去势水平以下：即血清睾酮水平＜50ng/dl 或1.7nmol/L；PSA进展：PSA值＞2ng/ml，间隔1周，连续3次较基础升高＞50%；传统影像学检查包括CT、MRI 及骨扫描未发现远处转移。nmCRPC患者，尤其是PSA倍增时间在10个月之内，在疾病发展过程中很容易出现转移并最终导致患者死亡。因此在nmCRPC阶段，如果能够推迟进入mCRPC的时间，那么最终会延长患者的总生存时间。
（二）mCRPC 的治疗。
1. 维持性去势治疗
前列腺癌最终进入CRPC阶段，然而在缺乏前瞻性研究的前提下，维持去势治疗可能获得的收益超过治疗可能带来的风险，目前所有的临床研究也都基于维持去势水平，因此在这类患者人群中应维持去势治疗。
2. 新型内分泌药物治疗
阿比特龙：
恩扎卢胺：
4.
以多西他赛为基础的化疗也是mCRPC的标准治疗方案之一。该方案是基于TAX327的研究结果。
卡巴他赛是一种半合成的紫衫烷衍生物。 期FIRSTANA研究的结果表明，卡巴他赛对于未经过化疗的mCRPC 患者具有临床意义。不适合多西他赛方案化疗或者已存在轻度周围神经病变的患者，可以考虑卡巴他赛方案化疗。
5.
2010年4月，Sipuleucel-T作为首个新型肿瘤免疫治疗药物获得了FDA的批准。这种自体肿瘤“疫苗”，包括采集每一位患者的含有抗原呈递细胞的白细胞，将这些细胞暴露于前列腺酸性磷酸酶粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，然后将这些细胞重新回输。有关 Sipuleucel-T的期多中心随机双盲临床试验（D9902B）的结果显示， Sipuleucel-治疗使死亡风险降低了22%。
5. PI3K/Akt通路抑制剂 Ipatasertib
Ipataserti是一种 PI3K/Ak通路抑制剂。
6. mCRPC的二线治疗
（1）卡巴他赛：
（2）阿比特龙：
（3）恩扎卢胺：
（4）镭-223：
（5）β粒子的放射性药物：
（6）多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂：
（7）PSMA相关的治疗性放射药物：
（8）免疫治疗：
7. mCRPC患者的骨骼健康相关药物
〔本资料由朱明恕主任医师根据《前列腺癌诊疗指南（2022年版）》要点编写〕
（本指南源自医脉通网站，出处：国家卫健委官网，制定者：国家卫健委。如欲全面详尽了解，请看全文）
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