加载中…147.《膀胱癌诊疗指南（2022年版）》要点
(2022-05-08 16:08:02)
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膀胱癌诊疗 |
一、概述
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。世界范围内，膀胱癌发病率位居恶性肿瘤的第9位，男性恶性肿瘤的第7位（9.5/10万），女性为10位以后（2.410/10万）；死亡率居恶性肿瘤的第13位，男性死亡率为（3.2/10 万），女性为（0.9/10万）。膀胱癌存在地域、种族及性别的差异。各年龄段均可发病，高发年龄50～70岁，男性发病率为女性的3～4倍。城市地区各年龄段膀胱癌发病率及死亡率均高于农村地区。相同分期的膀胱癌患者，男性预后优于女性患者。膀胱癌是严重威胁人民健康的恶性肿瘤之一，规范化诊断及治疗对提高我国膀胱癌的诊疗水平具有重要意义。
二、筛查和诊断
（一）膀胱癌的危险因素。
膀胱癌的发生发展是复杂、多因素、多步骤的病理变化过程，其具体发病机制尚未阐明，内在的遗传因素与外在环境因素均有重要作用。
1.
吸烟和长期接触工业化学产品是两大外在致病危险因素，是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素，约50%的膀胱癌患者有吸烟史，吸烟者膀胱癌的患病风险增加2～3倍，风险率与吸烟强度和时间成正比。
2.
膀胱癌的发生发展与遗传及基因异常有关，有家族史者发生膀胱癌的危险性明显增加2倍，具体机制尚需进一步研究。
（二）临床表现。
依据患者病史、症状及体征，结合实验室检查、影像学检查、尿细胞学及尿肿瘤标记物检查、膀胱镜检查进行临床诊断。膀胱镜是最重要检查方法，膀胱镜下活检病理学检查是诊断膀胱癌的金标准。上尿路影像学检查除外合并肾盂或/和输尿管肿瘤的可能性。
1.
血尿是膀胱癌患者最常见的临床表现，约80%～90%的患者以间歇性、无痛性全程肉眼血尿为首发症状。部分患者是体检或因其他疾病例行检查时无意中发现膀胱癌。约有10%的膀胱癌患者伴有膀胱刺激征，表现为尿频、尿急、尿痛。提示患者可能存在原位癌、肌层浸润性尿路上皮癌、鳞状细胞癌或腺癌等。
2. 原发肿瘤侵犯邻近器官、结构引起的症状其他症状包括输尿管梗阻所致腰部疼痛、下肢水肿、骨痛、尿潴留、体重减轻等均为晚期症状。
（三）体格检查。
膀胱癌患者一般无临床体征，对早期患者（如Ta、T1期）的诊断价值有限。触及盆腔肿块提示为局部晚期肿瘤。
（四）辅助检查。
1. 实验室检查
（1）实验室一般检测：
（2）尿细胞学及肿瘤标记物检查：尿液检查包括尿脱落细胞学检查和尿肿瘤标志物的检测。
尿细胞学检查：尿细胞学检查是膀胱癌诊断和术后随访的重要方法之一，尿液中检测出癌细胞是肾盂癌、输尿管癌和膀胱癌定性诊断之一。
尿液膀胱肿瘤标志物检查：目前有多种相对成熟的尿液膀胱肿瘤标志物检查技术，包括核基质蛋白22（NMP22）、膀胱肿瘤抗原相关（BTAstat 及 BTAtrak）、免疫-细胞检查、纤维蛋白原降解产物和尿荧光原位杂交 （FISH）等。其他包括：端粒酶、存活素、微卫星分析、细胞角蛋白检查等，有较高的敏感性，但特异性均低于尿细胞学检查。
3.
影像学检查包括超声检查、CT 及CT 尿路造影（CTU）、MRI及磁共振尿路成像（MRU）、静脉尿路造影（IVU）、胸部X线摄片或胸部CT等，主要目的是了解膀胱病变程度、范围、胸腹盆腔脏器、腹膜后及盆腔淋巴结及上尿路情况，有助于判断膀胱癌临床分期 。
（1）超声检查： 超声检查是诊断膀胱癌最常用、最基本的检查项目。可同时检查肾脏、输尿管、前列腺、盆腔和腹膜后淋巴结及其他脏器情况。
（2）CT检查： CT检查（平扫+增强扫描）在诊断和评估膀胱肿瘤浸润范围方面有价值，可以发现较小肿瘤（1～5mm）。
（3）多参数MRI： MRI 检查具有良好的软组织分辨率，能诊断及肿瘤分期。
（4）IVU： IVU检查目的是显示是否伴有上尿路肿瘤。由于IVU检查诊断上尿路肿瘤的阳性率低，漏诊风险高，特别是小的上尿路肿瘤或尿路积水不显影时更易漏诊。CTU、MRU检查可获得更清晰的图像，现已替代IVU检查。
（5）X线摄片或胸部CT检查： 胸部正、侧位X线摄片是患者术前和术后常规检查项目，了解有无肺部转移，判定临床分期。
（6）全身骨显像： 全身骨显像是检测骨转移最常用的方法，敏感性高，能评估是否有骨转移病灶以明确肿瘤分期，比X线片提前3～6个月发现骨转移病灶。
（7）正电子发射计算机体层成像（PET-CT）： 示踪剂氟脱氧葡萄糖（FDG）经肾脏排泌到膀胱，影响膀胱内较小肿瘤及膀胱周围区域淋巴结的显影，费用高，PET-CT检查一般不作为常规检查项目。
3. 内镜及其他检查
（1）膀胱镜检查及活检：膀胱镜检查和活检是诊断膀胱癌最可靠的方法，也是术后复发监测的主要手段之一。
荧光膀胱镜：
窄带成像（NBI）膀胱镜：
（2）诊断性经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBt）： 如果影像学检查发现膀胱内有肿瘤样病变，可以省略膀胱镜检查，
4. 膀胱癌临床诊断方法推荐意见：见表 1。
表1： 膀胱癌临床诊断方法推荐意见：
病史、症状、体征、超声、CT 及 MRI 检查 // 强烈推荐
可疑患者行膀胱镜检查、病理活检或诊断性
TURBt
可疑原位癌，尿细胞学阳性而黏膜正常考虑随机活检 // 可选择
可疑原位癌可选择荧光膀胱镜或NBI膀胱镜检查 // 推荐
MIBC 可疑骨转移者可选择骨扫描 // 推荐
尿细胞学检查用于可疑患者辅助检查及术后随访 // 推荐
FISH 检查用于无法耐受膀胱镜及尿有不典型细胞 // 推荐
（五）鉴别诊断。
泌尿及男性生殖系统疾病中，血尿是常见的临床症状之一。膀胱癌引起的血尿需要与泌尿系统结石、炎症、结核、畸形、外伤、前列腺增生、肾小球疾病等患者相鉴别。需要与其他肿瘤如脐尿管癌、前列腺癌及盆腔肿瘤、宫颈癌、结直肠癌侵犯膀胱、膀胱良性病变如腺性膀胱炎等疾病鉴别。
三、病理组织学检查和分期
（一）组织学类型。
1. 膀胱原位癌
2. 膀胱癌的其他病理表现
（二）膀胱癌的组织学分级。
膀胱癌的恶性程度以分级（Grade，G）表示，分级与复发、侵袭风险密切相关。
（三）膀胱癌病理报告。
规范膀胱癌病理标本的送检及处理流程十分重要。
（四）膀胱癌的分期。
膀胱癌的分期主要根据原发肿瘤侵犯范围、区域淋巴结是否受累及其他部位是否转移等进行评估。采用国际抗癌联盟（UICC）制订的 TNM 分期系统，推荐应用 2017 年第 8 版。膀胱癌病理见表 4，临床分期见表 5。
（五）膀胱癌的分子分型（分子/基因组检测）。
随着基因检测技术的进步，根据基因分析的多种膀胱癌分子分型初步应用于临床。2019年膀胱癌分子分型协作组 MIBC 分子分型，分为六种类型：管腔乳头型（24%）、管腔非特异型（8%）、管腔不稳定型（15%）、基质富集型（15%）、基底/鳞状细胞癌型（35%）及神经内分泌型（3%）。分子/基因组检测可用于新型药物的临床试验研究，以达到更精准，更有效的目的。
（六）膀胱癌病理诊断推荐意见：见表6。
四、膀胱癌的治疗
根据膀胱癌的分期、病理类型及患者状态选择不同的治疗方案。
膀胱癌的治疗基本方法：NMIBC的标准治疗手段首选TURBt，根据复发危险决定膀胱灌注治疗方案。MIBC、鳞状细胞癌、腺癌、脐尿管癌等以外科手术为主的综合治疗，首选根治性全膀胱切除术，部分患者可选择膀胱部分切除术。T2～4aN0M0期膀胱尿路上皮癌推荐术前新辅助化疗，术后根据病理结果决定是否辅助化疗和/或放疗。转移性膀胱癌以全身化疗为主，可用姑息性手术、放疗缓解症状。
五、NMIBC的治疗
（一）NMIBC的危险度分级。
影响NMIBC复发和进展的危险因素包括：肿瘤数量、大小、分期、分级、复发频率、是否存在原位癌（Tis）等。与复发相关的危险因素包括肿瘤的数量（≥8个）和复发频率（>1次/年）；与进展相关的危险因素包括分期（T1）、分级（G3或高级别尿路上皮癌）和存在Tis。根据复发风险及预后的不同，NMIBC分为4组（表7）
（二）手术治疗。
NMIBC患者根据危险度分组来选择手术方式、膀胱灌注及随访方案（表 8）。
1.
TURBt既是NMIBC的标准治疗方式，也是重要诊断方法。具有创伤小、出血少、术后恢复快的优点，是 NMIBC 患者首选治疗方法。TURBt目的是把膀胱肿瘤完全切除，直至正常的膀胱壁肌层。肿瘤切除后，建议把基底部组织单独送检，利于准确评估肿瘤组织分级、病理分期，指导下一步治疗方案。
肿瘤完全切除的方式包括分块切除（包括肿瘤、膀胱壁基底及切除区域边缘）或整块切除（用单极或双极电切、铥激光或钬激光等整块切除肿瘤）。
2. NMIBC二次电切
NMIBC电切术后，肿瘤残余是肿瘤术后复发重要原因之一。二次电切可发现膀胱肿瘤残留病灶，获得更准确的病理分期，改善无复发生存率及患者预后，提高治疗效果。
（1）二次电切适应证包括：首次TURBt不充分；首次电切标本中没有肌层组织（除外TaG1/低级别肿瘤和单纯原位癌除外）；T1 期肿瘤；G3（高级别）肿瘤，单纯原位癌除外。
（2）二次电切时机： 目前推荐首次术后2～6周左右行二次电切，原肿瘤部位需要再次切除，深度达深肌层。
（3）手术要点：依次切除原肿瘤基底部位（包括周围黏膜炎性水肿区域）、可疑肿瘤部位。需切除至膀胱深肌层。建议基底部以活检钳或电切环取活检，必要时做随机活检。
（4）二次电切术后灌注：推荐在二次电切术后24小时内即刻灌注治疗。术中出现膀胱穿孔或严重的肉眼血尿者不建议灌注。对于高危 NMIBC 患者二次电切术后病理未见肿瘤残存，推荐膀胱灌注 BCG 或灌注化疗药物。若术后有肿瘤残存，推荐 BCG 膀胱灌注治疗或膀胱切除术；若二次电切病理期为MIBC，建议行根治性膀胱切除术。
3. 经尿道膀胱肿瘤激光切除术
经尿道膀胱肿瘤整块切除能获得比较多的膀胱肌层组织，提高肿瘤标本质量，利于分期。激光技术汽化效果好，组织切割精准，术中出血和发生闭孔神经反射的概率低，更适合NMIBC 整块切除。
4.
绝大部分NMIBC患者可通过TURBt切除。
5.
对部分高危 NMIBC亚组或极高危患者，若存在以下高危情况：多发及反复复发高级别肿瘤、高级别T1期肿瘤；高级别肿瘤合伴原位癌、淋巴血管浸润、微乳头肿瘤或BCG灌注失败的患者，推荐行根治性膀胱切除术。不接受膀胱切除的患者可选择同步放化疗或TURBt+BCG膀胱灌注，需将不同治疗方案的优缺点告知患者，与患者沟通讨论后决定。
表8
TURBt是NMIBC患者主要治疗手段 // 强烈推荐
可用荧光或NBI膀胱镜，提高 Tis 或微小病灶切除率 // 推荐
若首次TURBt不充分；电切标本无肌层组织；// 推荐
（TaG1/低级别肿瘤和原位癌除外）；
T1 期肿瘤；G3（高级别）肿瘤推荐首次术后2～6 周左右行二次电切
经尿道膀胱肿瘤整块切除手术可作为NMIBC治疗 // 可选择
部分高危NMIBC亚组或极高危患者，推荐行根治性膀胱切除术 // 推荐
采用荧光或NBI膀胱镜，提高原位癌或微小病灶诊断率 // 可选择
经尿道激光手术是NMIBC患者的治疗选择
小低级别乳头状肿瘤可在门诊电灼 // 可选择
（三）TURBt术后膀胱灌注治疗。
NMIBC患者TURBt术后复发率高， 5年内复发率为24%～84%。复发与原发肿瘤切除不完全、肿瘤细胞种植或新发肿瘤有关；部分患者会进展为MIBC。因此，推荐所有NMIBC患者进行术后辅助性膀胱灌注治疗，包括膀胱灌注化疗和膀胱灌注免疫治疗（表9、表10）。
1. 膀胱灌注化疗（表9）
（1）灌注治疗的时机：
TURBt术后即刻膀胱灌注化疗：术后即刻灌注化疗能够杀灭术中播散或/和创面残留的肿瘤细胞，能显著降低 NMIBC患者的复发率。
为预防肿瘤细胞种植，所有 NMIBC 患者均推荐行术后即刻膀胱灌注化疗，应在术后24小时内尽早完成灌注化疗（最理想是术后 6 小时内完成灌注）。若术中膀胱穿孔或术后严重肉眼血尿时不建议即刻灌注。
术后早期和维持膀胱灌注化疗：中危及高危 NMIBC 患者术后即刻灌注化疗后需要维持灌注化疗或 BCG 灌注治疗以降低肿瘤复发率。目前不推荐持续1年以上的膀胱灌注化疗。
（2）膀胱灌注方案包括：早期诱导灌注：术后4～8周，每周1次膀胱灌注；之后维持灌注：每月1次，维持6～12个月。
低危 NMIBC患者术后即刻灌注后，肿瘤复发率很低，因此即刻灌注后不推荐维持膀胱灌注治疗。
中危NMIBC患者，一般建议术后即刻膀胱灌注后，继续膀胱灌注化疗，每周1次，共8周，随后每月1 次，共10个月，预防复发。也可选择BCG灌注。
对于高危NMIBC患者，推荐术后膀胱灌注BCG，预防复发及进展。若复发耐受BCG，可选择术后维持膀胱灌注化疗。
目前，没有证据显示采用不同化疗药物的维持灌注方案疗效有显著差别，但不推荐1年以上的膀胱灌注化疗。
（3）灌注化疗药物的选择：常用灌注化疗药物包括：丝裂霉素（剂量为每次20～60mg ）、 吉 西 他滨（剂量为每次1000mg）、吡柔比星（剂量为每次30～50mg）、表柔比星（剂量为每次50～80mg）、多柔比屋（剂量为每次30～50mg）、羟基喜树碱（剂量为每次10～20mg）等。
2. 膀胱灌注免疫治疗
膀胱灌注免疫治疗主要是BCG膀胱灌注治疗，其他还包括铜绿假单胞菌、化脓性链球菌、红色诺卡菌制剂等生物制剂。BCG是高危 NMIBC患者TURBt术后首选的辅助治疗药物。
（1）BCG膀胱灌注适应证：包括：中危、高危 NMIBC 和膀胱原位癌，而低危非肌层浸润性膀胱不推荐BCG 灌注治疗。
（2）BCG膀胱灌注禁忌证：TURBt术后两周内；活动性结核患者、有严重血尿；外伤性导尿后；有症状的尿路感染患者。免疫缺陷或损坏者（如艾滋病患者、正在用免疫抑制剂或放疗的患者）、BCG过敏者等。
（3）BCG膀胱灌注方案及剂量：BCG膀胱灌注治疗的最佳方案及疗程目前尚无定论。
开始灌注时间：
灌注方案及剂量：
高危膀胱癌患者，推荐采用3年的BCG膀胱灌注维持治疗，能有效地防止复发，中危患者推荐BCG维持灌注 1年。
（4）BCG膀胱腔内灌注不良反应：
（5）BCG膀胱灌注失败的类型
BCG难治：
BCG复发：
BCG无反应：
3. 帕博利珠单抗（免疫检查点抑制剂）
4. 其他膀胱内治疗方法
（1）光动力学治疗：光动力学治疗是利用光敏剂（包括ALA、HAL）灌注到膀胱内，通过膀胱镜用激光进行全膀胱照射的治疗方法。适应证：膀胱原位癌、反复复发、不能耐受手术、BCG 灌注治疗失败患者可尝试选择光动力学治疗。
（2）热灌注疗法：通过加热设备对灌注化疗药物加热，利用热能及化疗药物联合以提高抗肿瘤效果。
表 10 NMIBC 患者膀胱灌注治疗推荐意见
低危患者术后可只进行单次即刻膀胱灌注化疗 // 推荐
中高危患者术后即刻灌注化疗后，应维持化疗药物或BCG灌注 // 强烈推荐
高危患者术后首选 BCG 膀胱灌注，至少维持1年，最好3年 // 强烈推荐
（四）膀胱原位癌的治疗。
膀胱原位癌虽属于 NMIBC，但通常分化差，属于高度恶性肿瘤，发生肌层浸润的风险高于 Ta、T1 期膀胱癌。原位与 Ta、T1 期膀胱癌或 MIBC 同时存在，是预后欠佳的危险因素。原位癌的标准治疗方案是 TURBt 术，术后辅助 BCG 膀胱灌注治疗。若患者无法耐受 BCG 灌注，也可选择灌注化疗治疗。
单纯 TURBt 无法治愈原位癌，与膀胱灌注化疗相比，BCG灌注治疗原位癌完全缓解率高（72%～93%），明显高于膀胱灌注化疗（48%）， 能显著降低肿瘤复发和进展风险。 约10%～20%的完全缓解患者最终进展为MIBC，而无效者为66%。
BCG治疗期间，每3～4个月定期进行膀胱镜及尿细胞学检查，若治疗9个月时未达到完全缓解或发生肿瘤复发、进展，推荐行根治性膀胱切除术。当原位癌合并有MIBC时，推荐行根治性膀胱切除术。
（五）TURBt 后复发肿瘤的治疗。
NMIBC 患者 TURBt 术后膀胱灌注化疗后出现复发的患者，建议再次 TURBt 治疗。术后可更换膀胱灌注化疗药物进行重新膀胱灌注治疗，也可选择 BCG 灌注。对反复复发和多发者，建议行 BCG 灌注治疗或根治性膀胱切除。对于随访时出现 MIBC；BCG 灌注 3 个月后出现高级别NMIBC；3～6 个月时发现原位癌；BCG 治疗中或治疗后出现高级别 NMIBC 的患者，考虑是 BCG 难治性膀胱癌，此类患者推荐行根治性膀胱切除。
（六）尿细胞学阳性，膀胱镜及影像学检查阴性患者治疗。
TURBt 术后复查时发现尿细胞学阳性，但膀胱镜检查及影像学检查阴性患者，建议行膀胱镜下随机活检、尿细胞学检查及影像学检查明确上尿路是否有肿瘤，必要时行输尿管镜检查。
若随机活检病理为肿瘤，推荐 BCG 膀胱灌注治疗，若完全反应需维持灌注；若无效或部分缓解，可选择全膀胱切除、更换灌注药物或临床试验药物等。若上尿路肿瘤细胞阳性同时输尿管镜及影像检查阳性需按照上尿路肿瘤治疗。若随机活检及上尿路检查均阴性，建议定期复查。
（七）NMIBC患者的随访。
超声检查是最常规的复查手段。膀胱镜检查是 NMIBC 患者复查时的首选的方法，检查中若发现膀胱黏膜可疑病变，应行活检明确病理结果。必要时行尿脱落细胞学、CT/CTU 或MRI/MRU 等检查，但均不能完全代替膀胱镜检查。推荐所有 NMIBC 患者在术后 3 个月时进行第一次膀胱镜检查，若手术切除不完全、肿瘤进展快可适当提前。低危患者术后 3 个月内进行膀胱镜检查，如第一次膀胱镜检查阴性，建议术后 1 年时行第二次膀胱镜检查，之后每年 1次直到第 5 年。高危患者推荐前 2 年每 3 个月行 1 次尿细胞学及膀胱镜检查，第 3 年开始每 6 个月 1 次，第 5 年开始每年 1 次直到终身；高危患者每年 1 次上尿路检查（CTU 检查）。中危患者随访方案介于两者之间，依据患者个体预后因素和一般情况决定。随访过程中，一旦出现复发，治疗后的随访方案按上述方案重新开始。患者随访期间出现细胞学检查阳性和膀胱未见肿瘤时，推荐采用随机活检或荧光或 NBI 膀胱镜引导活检和 CT/CTU（了解上尿路情况）、尿道前列腺活检。
六、MIBC 患者的治疗及随访
近年来，随着新型药物及临床研究进展，MIBC 患者治疗逐渐综合化，根据具体分期选择不同的治疗方案。
MIBC患者的治疗方式包括：新辅助化疗、根治性膀胱切除术、膀胱部分切除术、术后辅助化疗、保留膀胱综合治疗等（表 11）。
（一）新辅助治疗。
根治性膀胱切除术是临床分期为 cT2～T4aN0M0 的 MIBC患者的标准治疗，但其 5 年总生存率约 50%。为提高治疗效果，以顺铂为基础的联合新辅助化疗已广泛应用，免疫检查点抑制剂的新辅助免疫治疗正常探索中。新辅助治疗对达到 ypT0或至少 ypT2 的患者的总生存率有重大影响
1.新辅助化疗
cT2～4aN0M0 期 MIBC 患者，推荐以顺铂为基础的新辅助化疗联合根治性膀胱切除术；pT3～pT4 或淋巴结转移的患者建议术后辅助化疗。
因缺少临床数据支持，对无法耐受以顺铂为基础的联合新辅助化疗的患者，不推荐应用卡铂代替顺铂，建议直接行根治性膀胱切除术，不推荐新辅助化疗。
（1）常用的新辅助化疗方案包括：
吉西他滨联合顺铂（GC 方案）：
给药方案一：
给药方案二：
ddMVAC（剂量密集的甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂）联合生长因子，3～4 个周期。
CMV 方案（顺铂、甲氨蝶呤和长春碱）：CMV 可用于一线方案新辅助化疗。
2.
免疫检查点[程序性死亡蛋白-1（PD- 1）/程序性死亡蛋白配体-1（PD- L1；B7 同源物 1）]抑制剂已用于不能切除和转移的 MIBC 患者二线治疗及无法耐受铂类且 PD-L1 阳性患者的一线治疗，并临床获益。
检查点抑制剂单药或联合化疗或 CTLA-4 检查点进行新辅助免疫治疗的 期或期临床研究逐渐增多，并取得初步结果。免疫治疗在新辅助治疗中尚未得到批准。
3.
cT2～4aN0M0 期 MIBC 患者，推荐新辅助化疗联合根治性膀胱切除术；不能耐受顺铂的患者，不推荐新辅助化疗。新辅助免疫治疗仅作为临床试验。
（二）根治性膀胱切除术。
新辅助化疗后行根治性膀胱切除术及盆腔淋巴结清扫术，是 MIBC 的标准治疗方案，是提高患者生存率、避免局部复发和远处转移的有效方法。
1. 根治性膀胱切除术适应证
（1）无远处转移的 T2～4aN0～x，M0 期 MIBC。
（2）高危 NMIBC 患者：BCG 治疗无效肿瘤；复发或多发T1G3（高级别）肿瘤；伴发原位癌（Tis）的 T1G3（高级别）肿瘤；TURBt 和膀胱灌注治疗无法控制的广泛乳头状肿瘤。
（3）术后反复复发的 NMIBC。
（4）膀胱非尿路上皮癌如腺癌、鳞癌等病理类型。
（5）尿路上皮癌伴不良组织学亚型。
2. 挽救性（姑息性）膀胱切除术的指征
包括：非手术治疗无效、保留膀胱治疗后肿瘤无效或总量复发、非尿路上皮癌（肿瘤对化疗和放疗不敏感）。也用作姑息性干预手段，包括瘘管形成、疼痛和复发性血尿患者。
3. 根治性膀胱切除术禁忌证
（1）已远处转移的膀胱癌。
（2）有严重出血倾向者。
（3）有严重合并症（心、肺、肝、脑、肾等疾病）及身体不能耐受手术者。
4. 根治性膀胱切除的开始时间
MIBC 患者，若不行新辅助化疗，推荐确诊后 3 个月内进行根治性膀胱切除手术。
5. 手术切除范围
6. 盆腔淋巴结清扫术
7. 根治性膀胱切除术的手术方式
根治性膀胱切除术分为开放手术和腹腔镜手术两种，腹腔镜手术包括常规腹腔镜手术和机器人辅助腹腔镜手术。
8. 根治性膀胱切除术的并发症和生存率
根治性膀胱切除术风险比较高，围手术期并发症发生率约28%～64%，围手术期死亡率为 2.5%～2.7%，主要死亡原因包括心血管并发症、败血症、肺栓塞、肝功能衰竭和大出血等。
（三）膀胱部分切除术。
膀胱部分切除术不是 MIBC 患者首选的手术方式。适应证：位于膀胱顶部的单发 MIBC（cT2）；远离膀胱颈部及三角区并有足够手术切缘的肿瘤；无原位癌；膀胱憩室内肿瘤及有严重合并疾病不适合全膀胱切除的患者。推荐术前行以铂类为基础的新辅助化疗，膀胱部分切除术同时行盆腔淋巴结清扫术。术前未行新辅助化疗的患者，根据术后病理结果，决定是否辅助化疗或辅助放疗（周围组织侵犯、淋巴结转移、切缘阳性、pT3～4a）。
（四）尿流改道术。
根治性膀胱切除时应同期行尿流改道手术。
1.
2.
回肠通道术是一种经典的简单、安全、有效的不可控尿流改道的术式，是不可控尿流改道的首选术式，也是最常用的尿流改道方式之一。
3.
输尿管皮肤造口术是一种简单、安全的术式。适用于预期寿命短、有远处转移、姑息性膀胱切除、肠道疾患无法利用肠管进行尿流改道或全身状态不能耐受手术者。输尿管皮肤造口术后出现造口狭窄和逆行泌尿系感染的风险比回肠通道术高。
4.
目前不推荐应用。
（五）保留膀胱的综合治疗。
对于身体条件不能耐受根治性膀胱切除术，或不愿接受根治性膀胱切除术的 MIBC 患者，可选择保留膀胱的综合治疗。患者的生活质量、身体状态、性功能、肠道功能等优于根治性膀胱切除者。适用于单发肿瘤、无淋巴结转移、无广泛或多灶性原位癌、无肿瘤相关性肾积水，治疗前膀胱功能良好。
1.
最大限度 TURBt（cTURBt）和膀胱部分切除术。
2. 目前保留膀胱的治疗方法有以下几种
（1）TURBt联合放疗、化疗： 目前保留膀胱治疗多采用手术联合放疗化疗的三联（TMT）或多联综合治疗（MMT）。
（2）TURBt联合化疗：
（3）TURBt联合外放射治疗：
（4）单纯TURBt：
（5）膀胱部分切除术联合化疗：
（六）MIBC术后辅助化疗。
目前 MIBC患者术后辅助化疗的作用尚不完全明确。
（七）MIBC术后辅助放疗。
目前认为根治性膀胱切除或膀胱部分切除术后病理为pT3/pT4N0～2，有残存肿瘤或切缘阳性者，病理为鳞状细胞癌、腺癌或癌肉瘤、小细胞癌，姑息性切除术后等，进行术后辅助性盆腔放疗可提高局部控制率，改善生存，是合理的治疗选择之一。
（八）术后辅助免疫治疗。
多项评估免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）术后辅助治疗疗效的随机期试验正常进行中，包括阿替利珠单抗、纳武利尤单抗或帕博利珠单抗等，并取得初步结果，但此类药物的具体辅助治疗疗效尚需要进一步随访验证，目前仅用于参加临床试验的患者。
表 11 MIBC 膀胱癌患者治疗推荐意见
新辅助化疗
T2～4aN0M0 术前以顺铂为基础的新辅助联合化疗 // 强烈推荐
新辅助化疗采用 GC 方案或 ddMVAC 或 CMV 方案 // 强烈推荐
不适合顺铂为基础的联合化疗患者不推荐新辅助化疗 // 可选择
手术治疗
T2-4aN0M0 首选根治性膀胱切除术+盆腔淋巴结清扫 // 强烈推荐
肿瘤侵犯男性尿道前列腺部和/或其远端、女性膀胱颈部和/或其远端尿道，或手术尿道切缘阳性，行全尿道切除术 // 推荐
保留膀胱综合治疗，须充分告知风险，需依从性好，密切随访 // 推荐
TURBt、化疗或同步放化疗是保留膀胱综合治疗主要方法 // 强烈推荐
尿流改道方式需与患者详细沟通，告知不同术式优缺点 // 推荐
原位新膀胱术及回肠膀胱术，是临床最常用的尿流改道术式 // 强烈推荐
辅助化疗
未行新辅助化疗 pT3～4 和/或pN+推荐以顺铂为基础的化疗 // 推荐
辅助放疗 // 可选择
pT3～4N0-2、肿瘤残存、切缘阳性、鳞癌、腺癌或癌肉瘤、小细胞癌等辅助免疫治疗 // 可选择
免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1），仅用于临床试验的患者
七、转移性膀胱尿路上皮癌的治疗
（一）转移性膀胱尿路上皮癌患者寡转移瘤的切除。
多项研究证实，部分伴有寡转移瘤的转移性膀胱尿路上皮癌患者，转移瘤切除可能临床获益，特别是对化疗反应好、孤立转移瘤、肺部或淋巴结转移的患者。目前相关研究证据等级不高，且相关手术难度高，必须严格选择合适的患者进行此项手术。
（二）转移性膀胱尿路上皮癌的一线治疗方案。
以铂类为基础的联合化疗方案是转移性尿路上皮癌的标准治疗方案。根据顺铂耐受程度不同分为以下2类（表12）：
1.
首选推荐： 吉西他滨联合顺铂；ddMVAC 联合 G-CSF。其次：可选择吉西他滨+紫杉醇+顺铂。化疗后患者可选择阿维鲁单抗进行维持治疗。
（1）GC方案（吉西他滨联合顺铂）：
（2）ddMVAC 方案：ddMVAC 方案的反应率为 46%，延长生存时间为 14.8 个月。
（3）紫杉醇+顺铂+吉西他滨方案（PCG 方案）
2.不能耐受顺铂的患者（ZPS 评分2或肾小球滤过率30～60ml/min）
（1）卡铂联合吉西他滨，推荐用法：
（2）吉西他滨联合紫杉醇， 推荐用法：
（3）吉西他滨单药化疗， 推荐用法：
（4）免疫治疗：免疫治疗是应用针对 PD-1 或其配体 PD- L1 的抗体，通过阻断 PD-1/PD-L1 信号通路，利用人体自身的免疫系统杀伤癌细胞，改善患者总生存时间。以 PD-1/PD-L1 单抗为代表的免疫检查点抑制剂能显著提高晚期尿路上皮癌二线疗效。目前 FDA 已批准免疫药物主要包括：PD-L1 抑制剂：阿替利珠单抗、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗等。 PD-1抑制剂： 帕博利珠单抗、纳武利尤单抗（nivolumab）等。主要用于接受以铂类为基础的联合化疗治疗中或治疗后 12个月内出现进展的局部进展期或转移性尿路上皮癌患者的二线治疗。阿替利珠单抗及帕博利珠单抗也可以用于不能耐受铂类化疗、PD-L1 阳性的晚期尿路上皮癌患者的一线治疗。
能耐受铂类化疗患者的一线免疫治疗：
不能耐受铂类化疗患者的一线免疫治疗：
（三）转移性膀胱尿路上皮癌一线化疗后的维持治疗。
以铂类为基础的化疗治疗转移性膀胱尿路上皮癌中位无进展生存时间为 6～9 个月，患者会再次进展。免疫治疗能延缓复发及改善生存时间。晚期膀胱癌患者接受一线化疗 4～6 个周期后，病情稳定或客观有效的患者可选择维持治疗：推荐患者首选参加新药临床研究；其次可选择阿维鲁单抗，可考虑帕博利珠单抗。
1. 阿维鲁单抗：
2. 帕博利珠单抗：
（四）转移性膀胱尿路上皮癌的二线治疗方案。
与传统的化疗方案相比，目前研究显示以免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1 单抗）为主的免疫治疗能显著提高晚期尿路上皮癌患者的二线治疗的有效率。推荐所有转移性膀胱尿路上皮癌患者积极参加新药的临床试验研究，免疫检查点抑制剂是患者优先考虑的二线治疗方案（表 13、表 14）。
1.免疫治疗药物
（1）替雷利珠单抗：
（2）特瑞普利单抗：
（3）帕博利珠单抗：
（4）阿替利珠单抗：
（5）阿维鲁单抗：
（6）纳武利尤单抗：
（7）度伐利尤单抗：
2. 化疗
有多个研究显示：多西他赛、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、长春氟宁、培美曲赛、吉西他滨+紫杉醇等化疗药物用于晚期尿路上皮癌的二线治疗，并取得一定疗效，但有效率均不高，且证据等级不高，需要进一步临床研究证实。
3.靶向药物治疗
厄达替尼是一种 FGFR 抑制剂，国外已经批准用于存在FGFR3 或 FGFR2 基因突变的铂类化疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。
（五）转移性膀胱癌的三线治疗方案（表 15）。
随着新型化疗药物、靶向药物及免疫检查点抑制剂的出现，晚期膀胱癌的三线治疗可供选择药物显著增多，并取得一点疗效。此类患者均推荐积极参加相关新药的临床研究。既往未进行免疫治疗的患者，优先推荐行 PD-1/PD-L1 单抗的免疫治疗。存在 FGFR2/3 基因变异的免疫治疗失败患者，可选择厄达替尼治疗，其客观有效率达 59%。
八、膀胱癌的放疗
放疗是膀胱癌患者治疗方法之一，单纯放疗疗效低于根治性膀胱切除联合盆腔淋巴结清扫术患者。放疗适用于不愿意接受或无法耐受根治性膀胱切除术的 MIBC 患者术。放疗是保留膀胱综合治疗方法之一（表 16）。
（一）MIBC患者术前放疗。
T3～4或N+切除困难的 MIBC 患者，术前同步化放疗可使肿瘤缩小降期， 利于手术。 4～6 周后出现病 理降期达（9%～34%）。MIBC 患者术前新辅助放疗一般放射剂量为40～45Gy/4～5 周。目前不推荐常规术前放疗。
（二）放疗保留膀胱的综合治疗。
MIBC 患者保留膀胱的综合治疗中，经 cTURBt 联合 GC 方案化疗及放疗的疗效显著优于单纯放疗。对部分局限性 MIBC 患者可作为除根治性膀胱切除术外的可选择方案之一。
（三）根治性放疗。
根治性放疗适用于不耐受或不接受膀胱切除术的 MIBC 患者，不推荐单纯采用放疗，作为保留膀胱综合治疗一种手段。
（四）姑息性放疗。
放疗是晚期膀胱癌患者减轻症状的姑息性治疗手段之一。适用于保守治疗无效、保留膀胱治疗后复发；非尿路上皮癌的治疗；局部晚期膀胱癌（cT4b，侵及盆腔或腹壁）合并严重血尿、疼痛、排尿困难及尿路梗阻、瘘管形成。姑息性放疗能改善因膀胱肿瘤引起血尿、疼痛及骨转移疼痛等症状，改善生活质量。
表16
不能手术的MIBC（cT3～4 和/或 pN+），可选择化疗、同步化放疗的综合治疗 // 强烈推荐
不能手术的MIBC（cT3～4 和/或 pN+），可选择同步化放疗降期 // 推荐
单发灶（cT2～3N0M0、≤3cm、无尿路梗阻、无原位癌及肾功能损伤、膀胱容量正常），可选择 TURBt、化疗、同步化放疗的综合治疗 // 推荐
切缘阳性、T4N±、姑息性切除术后病理为鳞状细胞癌、腺癌或癌肉瘤、小细胞癌等，术后放疗或化放疗 //推荐
局部晚期伴疼痛、血尿、排尿困难及骨痛，姑息性放疗或化放疗 // 推荐
采用图像引导的调强适形放疗 // 强烈推荐
九、不能根治的膀胱癌的治疗
（一）cT4b期伴或不伴淋巴结阳性患者的治疗。
1. cT4b期膀胱癌治疗
化疗或放疗联合化疗是cT4bM0患者的基本治疗方法。患者化疗或同步化放后2～3 个月后评估，若完全缓解，可继续巩固化疗或根治性放疗或姑息性膀胱切除术；若评估仍有肿瘤残存，建议更换化疗方案继续化疗、姑息性膀胱切除术或放疗。如伴发严重血尿、输尿管肾严重积水等可姑息性膀胱切除并尿流改道。
2.
应进行全身化疗或同步化放疗。完全缓解患者可选择膀胱切除术或巩固放化疗或密切随访观察。部分缓解患者可进一步增加放射剂量或姑息性膀胱切除术或参考转移性癌治疗方法。肿瘤进展的患者参考转移性癌治疗方案。
（二）盆腔多发淋巴结转移膀胱癌治疗（cN2～3 期）。
cN2～3期膀胱癌患者预后差，治疗方法包括化疗或同步化放疗。根据治疗效果，结合患者具体状态选择后续治疗方案。若评估达到完全缓解，随后可选择姑息性膀胱切除、同步放化疗或随访观察；若部分缓解，可选择姑息性膀胱切除、同步放化疗。若疾病进展，需按照转移性膀胱癌进行系统治疗。
（三）姑息性膀胱切除。
对于手术无法治愈的局部晚期膀胱癌患者（T4b），常伴有出血、疼痛、排尿困难和尿路梗阻。对于顽固性血尿的膀胱癌患者，若其他治疗无效情况下，姑息性膀胱切除及尿流改道是有效治疗方法，但手术风险较高。局部晚期膀胱癌导致输尿管梗阻、尿毒症，可选择姑息性膀胱切除及输尿管造口或永久性肾造瘘术以解除梗阻，改善肾功能，利用化疗。
（四）对症治疗。
不能根治的膀胱癌患者常存在以下问题：疼痛、出血、排尿困难和上尿路梗阻。对症治疗有重要意义。
1. 上尿路梗阻
首选输尿管内支架；肾造瘘可以有效解决上尿路梗阻；若输尿管支架管难以顺利置入，尿流改道（加或不加姑息性膀胱切除）也是解除上尿路梗阻的有效措施之一。
2.
对于无法根治的膀胱癌患者出现血尿，首先要明确患者是否存在凝血功能障碍或是否用抗凝药物。出血不严重者可膀胱持续冲洗；冲洗无效者，可予膀胱内灌注 1%硝酸银或 1%～2%的明矶以达到止血效果，无需麻醉。系统评估后对持续冲洗无效者可选择经尿道电凝或激光凝固止血。膀胱肿瘤巨大，可选择放疗以起到止血镇痛作用，其止血、镇痛的控制率分别为59%及 73%。若上述各种方法均无法控制出血，可选择膀胱动脉栓塞或膀胱切除联合尿流改道等。
（五）膀胱切除或放疗后复发。
10%～50%的膀胱切除术后患者会出现局部复发或者转移，治疗方法包括化疗、同步放化疗、免疫检查点抑制剂治疗或放疗等，不同治疗方案可以联合应有，以取得最优疗效。
十、随访
膀胱癌患者接受根治性膀胱切除术和尿流改道术后必须进行长期随访，随访目的是评估肿瘤是否复发转移、是否存在与尿流改道相关的并发症等。膀胱癌术后复发转移风险与组织病理类型及分期有关，术后24～36个月发生率最高，以后相对低。常规推荐：pT1期患者每年进行一次检查、血液生化检查、胸部X线检查、腹盆腔 B超检查、CT和/或MRI检查；pT2期患者6个月进行1次上述检查；pT3期肿瘤患者每3个月进行1次。对于 pT2～pT3 期肿瘤患者应该每半年进行1次胸腹盆腔CT检查。上尿路影像学检查对于排除输尿管狭窄和上尿路肿瘤很有价值。
十一、膀胱非尿路上皮癌
膀胱非尿路上皮癌主要包括膀胱鳞状细胞癌、腺癌、神经内分泌肿瘤（小细胞癌）等。治疗原则是首选根治性膀胱切除术（表 17）。
（一）膀胱鳞状细胞癌。
膀胱鳞状细胞癌约占膀胱恶性肿瘤的 2.5%。女性发病率略高于男性。可分为非血吸虫病性膀胱鳞状细胞癌和血吸虫病性膀胱鳞状细胞癌，在我国主要是前者。细菌感染、异物、慢性下尿路梗阻或膀胱结石等引起的慢性炎症，膀胱黏膜白斑、长期留置导尿管等可能与膀胱鳞状细胞癌的发生有关。
诊断主要靠膀胱镜检查及活检明确病理类型。主要治疗手段是手术切除，部分患者可选择放疗。单纯膀胱鳞状细胞癌患者推荐行根治性膀胱切除术；部分患者可选择膀胱部分切除术。根治性膀胱切除术疗效优于放疗。
（二）腺癌。
膀胱腺癌约占膀胱恶性肿瘤的1.5%。根据组织来源膀胱腺癌可分为三种类型：原发性非脐尿管腺癌、脐尿管腺癌、转移性腺癌。诊断主要依据膀胱镜活检病理。超声、CT以及MRI等检查可显示肿瘤大小、侵犯范围及临床分期，特别是对脐尿管腺癌。针对膀胱腺癌或脐尿管癌患者，目前尚缺少术前新辅助化疗或辅助化疗有效的证据。治疗主要选择手术切除，部分患者可选择放疗。
1.
非脐尿管腺癌与移行上皮腺性化生有关系。长期慢性刺激、梗阻及膀胱外翻是引起化生的常见原因，常伴腺性膀胱炎。
临床就诊时大多数已属局部晚期，推荐行根治性膀胱切除术。经尿道切除或膀胱部分切除的疗效差。术后辅以放疗能提高肿瘤无复发生存率。进展期和已远处转移的膀胱腺癌患者可以选择化疗，推荐选用以 5-氟尿嘧啶为基础的化疗方案。
3.
脐尿管腺癌与脐尿管上皮增生及其内覆移行上皮腺性化生有关，约占膀胱腺癌的 1/3。脐尿管腺癌的治疗：手术治疗是最主要的治疗手段，包括扩大性膀胱部分切除术和根治性膀胱切除术，联合盆腔淋巴结清扫术。放疗和化疗的效果不佳。扩大性膀胱部分切除术：整块切除膀胱顶、脐尿管和脐，切除范围包括部分腹直肌、腹直肌后鞘、腹膜及弓状线。术后复发和转移是治疗失败的主要原因。
4.
转移性腺癌是常见的膀胱腺癌，原发病灶包括直肠、胃、子宫内膜、乳腺、前列腺和卵巢等。治疗上以处理原发病为主的综合治疗。
（三）膀胱小细胞癌。
组织学上类似肺小细胞癌。肿瘤多发于膀胱两侧壁和膀胱底部。膀胱小细胞癌瘤体较大，平均约 5cm。侵袭性高且容易转移。就诊时患者常有深肌层浸润。膀胱小细胞癌的诊断包括：膀胱镜检查及活检明确病理；影像学检查明确侵犯范围及是否转移。治疗方案一般采用辅助化疗或新辅助化疗联合局部治疗的综合治疗方案。膀胱小细胞癌患者新辅助或辅助化疗方案推荐采用小细胞肺癌的化疗方案，能耐受顺铂的患者，选择顺铂联合依托泊甙方案；不能耐受顺铂的患者，选择依托泊苷联合卡铂方案。局部治疗推荐根治性膀胱切除术或放疗。研究认为新辅助化疗联合根治性全膀胱切除术能显著提高生存率。术后病理分期为 T3、T4 期建议术后辅助化疗。
十二、膀胱癌患者的生活质量
健康相关生活质量研究目前已被广泛应用于肿瘤临床治疗方法的筛选、治疗效果的评价等方面。膀胱癌患者生活质量评估包含身体、情绪、社会活动方面的内容以及相关的并发症（如排尿问题、尿瘘、皮肤问题、性功能问题等）。生活质量测定主要是通过量表评估。目前膀胱癌研究中应用较多的生活质量测定量表包括 FACT、EORTC QLQ- C30、FACT-BL 和 FACT-VCI。泌尿外科医师需充分重视膀胱癌患者的相关生活质量。治疗前，医师应该与患者就治疗方法选择及其并发症进行充分讨论，以使患者治疗后获得最佳的生活质量。
〔本资料由朱明恕主任医师根据膀胱癌诊疗指南（2022年版）编写〕
（本指南源自于医脉通网站，出处：国家卫健委官网，制定者：国家卫健委。如欲全面详尽了解，请看全文）
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