加载中…146.《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》要点
(2022-05-08 15:32:52)
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一、概述
脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，2021年版WHO中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为1～4 级，1、2 级为低级别脑胶质瘤，3、4 级为高级别脑胶质瘤。本指南主要涉及星形细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞来源的成人高、低级别脑胶质瘤的诊治。
我国脑胶质瘤年发病率为5～8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。脑胶质瘤发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素是：暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。此外，亚硝酸盐食品、病毒或细菌感染等致癌因素也可能参与脑胶质瘤的发生。
脑胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高、神经功能及认知功能障碍和癫痫发作三大类。目前，临床诊断主要依靠CT及MRI等影像学诊断，弥散加权成像（DWI）、 弥散张量成像（DTI）、 灌注加权成像（PWI）、磁共振波谱成像（MRS）、功能磁共振成像（fMRI）、正电子发射体层成像（PET）等对脑胶质瘤的鉴别诊断及治疗效果评价有重要意义。
脑胶质瘤确诊需要通过肿瘤切除手术或活检手术获取标本，进行组织病理和分子病理整合诊断，确定病理分级和分子亚型。分子标志物对脑胶质瘤的个体化治疗及临床预后判断具有重要意义。脑胶质瘤治疗以手术切除为主，结合放疗、化疗等综合治疗方法。手术可以缓解临床症状，延长生存期，并获得足够肿瘤标本用以明确病理学诊断和进行分子遗传学检测。手术治疗原则是最大范围安全切除肿瘤，而常规神经导航、功能神经导航、术中神经电生理监测和术中MRI实时影像等新技术有助于实现最大范围安全切除肿瘤。放疗可杀灭或抑制肿瘤细胞，延长患者生存期，常规分割外照射是脑胶质瘤放疗的标准治疗。胶质母细胞瘤（GBM）术后放疗联合替莫唑胺同步并辅助替莫唑胺化疗，已成为成人新诊断GBM的标准治疗方案。
脑胶质瘤治疗需要神经外科、神经影像科、放射治疗科、神经肿瘤科、病理科和神经康复科等多学科合作（MDT），遵循循证医学原则，采取个体化综合治疗，优化和规范治疗方案，以期达到最大治疗效益，尽可能延长患者的无进展生存时间和总生存时间，提高生存质量。
二、影像学诊断
（一）脑胶质瘤常规影像学特征。
神经影像常规检查目前主要包括CT和MRI。这两种成像方法可以相对清晰精确地显示脑解剖结构特征及脑肿瘤病变形态学特征，如部位、大小、周边水肿状态、病变区域内组织均匀性、占位效应、血脑屏障破坏程度及病变造成的其他合并征象等。在图像信息上 MRI 优于 CT。
不同级别脑胶质瘤的PET成像特征各异。目前广泛使用的示踪剂为氟-18-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）及碳 -11蛋氨酸（11C-MET）。低级别脑胶质瘤一般代谢活性低于正常脑灰质，高级别脑胶质瘤代谢活性可接近或高于正常脑灰质，但不同级别脑胶质瘤之间的18F-FDG代谢活性存在较大重叠（2级证据）。氨基酸肿瘤显像具有良好的病变-本底对比度，对脑胶质瘤的分级评价优于18F-FDG，但仍存在一定重叠。
临床诊断怀疑脑胶质瘤拟行活检时，可用PET确定病变代谢活性最高的区域。18F-FET和11C-MET比，18F-FDG 具有更高的信噪比和病变对比度（2级证据）。PET联合MRI检查比单独 MRI 检查更能准确界定放疗靶区（1级证据）。相对于常规MRI技术，氨基酸 PET 可以提高勾画肿瘤生物学容积的准确度，发现潜在的被肿瘤细胞浸润/侵袭的脑组织（在常规MRI图像上可无异常发现），并将其纳入到患者的放疗靶区中（2级证据）。18F-FDG PET 由于肿瘤/皮层对比度较低，因而不适用于辅助制定放疗靶区（2级证据)。
神经外科临床医师对神经影像诊断的要求很明确： 首先是进行定位诊断，确定肿瘤的大小、范围、肿瘤与周围重要结构（包括重要动脉、皮层静脉、皮层功能区及神经纤维束等）的毗邻关系及形态学特征等，这对制定脑胶质瘤手术方案具有重要的作用；其次是对神经影像学提出功能状况的诊断要求，如肿瘤生长代谢、血供状态及肿瘤对周边脑组织侵袭程度等，这对患者术后的综合疗效评估具有关键作用。
（二）脑胶质瘤鉴别诊断。
1. 脑内转移性病变
脑内转移性病变以多发病变较为常见，多位于脑皮层下，大小不等，水肿程度不一，表现多样，多数为环状或结节样强化影。
2. 脑内感染性病变
脑内感染性病变，特别是脑脓肿，需与高级别脑胶质瘤鉴别。两者均有水肿及占位征象，强化呈环形。
3. 脑内脱髓鞘样病变
与脑胶质瘤易发生混淆的是肿瘤样脱髓鞘病变，增强扫描可见结节样强化影，诊断性治疗后复查，病变缩小明显，易复发，实验室检查有助于鉴别诊断。
4. 淋巴瘤
对于免疫功能正常的患者，淋巴瘤的MRI信号多较均匀，瘤内出血及坏死少见，增强呈明显均匀强化。
18F-FDG代谢活性一般较高级别脑胶质瘤高且代谢分布较均匀。
5. 其他神经上皮来源肿瘤
包括中枢神经细胞瘤等。可以根据肿瘤发生部位、增强表现进行初步鉴别诊断。
（三）脑胶质瘤影像学分级。
1. 常规MRI检查
除部分2级脑胶质瘤（如多形性黄色星形细胞瘤、第三脑室脊索瘤样脑胶质瘤和室管膜瘤等）外，高级别脑胶质瘤 MRI 常有强化伴卒中、坏死及囊变。MRI 有无强化及强化程度受到诸多因素影响，如使用激素、注射对比剂的量、机器型号及扫描技术等。
2. 多模态MRI检查
包括DWI、PWI及MRS等。DWI高信号区域，提示细胞密度大，代表高级别病变区；PWI高灌注区域，提示血容量增多，多为高级别病变区；MRS中Cho和Cho/NAA比值升高，与肿瘤级别正相关。
3. PET
脑胶质瘤代谢成像的肿瘤-本底对比度偏低，而氨基酸肿瘤显像具有较好的组织对比度，因此建议采用氨基酸 PET脑显像评价脑胶质瘤级别（2级证据）。11C-MET PET评估准确度高于MRI，高级别脑胶质瘤的11C-MET代谢活性通常高于低级别脑胶质瘤，但高/低级别脑胶质瘤间仍存在一定的重叠（2级证据）。必要时建议使用18F-FDG PET动态成像分析以提高对脑胶质瘤的影像学分级。
（四）脑胶质瘤治疗后影像学评估。
脑胶质瘤术后24～72小时内需复查MRI（平扫+增强），评估肿瘤切除程度，并以此作为脑胶质瘤术后基线影像学资料，用于后续比对。胶质瘤治疗效果的影像学评价参见RANO标准（表2）
三、神经病理学与分子病理学诊断
（一）2021版WHO中枢神经系统肿瘤分类标准。
脑胶质瘤是一组具有胶质细胞表型特征的神经上皮肿瘤的总称。随着病理学的发展和病理检测技术的进步，尤其是二代测序、DNA甲基化谱等组学技术的提高，胶质瘤的遗传背景和发生发展机制逐渐清晰。越来越多的分子标志物被证明在胶质瘤的分类、分型、分级、预后和治疗方面发挥着重要的作用
（二）脑胶质瘤分类及其分子变异。
1. 肿瘤分类与分子表型
第5版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》根据组织学和分子病理学特点将胶质瘤分为5个组别（表5）： 成人型弥漫性胶质瘤；儿童型弥漫性低级别胶质瘤；儿童型弥漫性高级别胶质瘤；局限性星形胶质瘤；室管膜肿瘤。
2. 肿瘤WHO分级
新版分类不再跨肿瘤实体分级，而是按照肿瘤类型分级，进一步强调了肿瘤类型内的生物学相似性。同时，在组织学分级的基础上引入分子特征，当肿瘤组织形态表现为低级别但具有特定分子变异时，可将该肿瘤定位高级别，如 CDKN2A/B纯合性缺失的IDH突变型星形细胞瘤，即使没有出现微血管增生或坏死等高级别组织学特征，也将被诊断为CNSWHO 4级。
3. NOS（非特指）和NEC（未分类）诊断
使用NOS和NEC可以有效地标识（1）缺乏必要的分子信息或（2）分子检测无法进行有效分类或结果为阴性的不明确的肿瘤诊断。
4. 病理报告整合和分层诊断
胶质瘤病理报告应当标准化、规范化，并按照新版分类进行整合及分层诊断。
四、治疗
（一）手术治疗。
1. 概述
脑胶质瘤手术治疗原则是最大范围安全切除，其基本目的包括： 解除占位征象和缓解颅内高压症状；解除或缓解因脑胶质瘤引发的相关症状，如继发性癫痫等；获得病理组织和分子病理，明确诊断；降低肿瘤负荷，为后续综合治疗提供条件。脑胶质瘤手术治疗方式主要可分为肿瘤切除术和病理活检术。
（1）肿瘤切除术适应证和禁忌证：
适应证：
禁忌证：
（2）病理活检术适应证和禁忌证：
适应证：
禁忌证：
（3）病理活检手术方式：
（4）围手术期处理
（5）新型手术辅助技术的运用：
（6）脑胶质瘤手术切除程度的判定：
2. 高级别脑胶质瘤
强烈推荐最大范围安全切除（2、3级证据）。手术目的包括：缓解由颅压高和压迫引起的症状；降低类固醇
药物使用，维持较好的生存状态；降低肿瘤细胞负荷，为辅助放/化疗创造条件；延长生存期；获得精确病理诊断。与单纯活检相比，尽可能切除肿瘤是影响高级别脑胶质瘤患者预后的重要因素。
3. 低级别脑胶质瘤
低级别脑胶质瘤约占脑胶质瘤的30%，患者的发病年龄比高级别脑胶质瘤年轻，常位于或靠近重要功能区，如运动、语言、视空间和记忆。对于弥漫性低级别脑胶质瘤，强烈推荐最大范围安全切除肿瘤（2、3级证据）
。新型手术辅助技术可以有效提高患者影像学的肿瘤全切率，减低术后永久性神经功能障碍的发生率（2、3 级证据）。唤醒手术技术扩大了在脑功能区实施手术的指征（详见“功能区脑胶质瘤的手术治疗”部分）。针对非功能区或邻近功能区的低级别脑胶质瘤，脑功能定位技术可以识别与关键脑功能有关的皮质和皮质下结构，使手术切除范围扩大到重要功能结构的临界，以实现低级别脑胶质瘤的最大范围安全切除。
4. 复发脑胶质瘤
目前，复发脑胶质瘤的手术治疗获益，尚缺乏高级别的循证医学证据。手术原则是最大范围安全切除。
5. 功能区脑胶质瘤
功能区脑胶质瘤是指根据术前磁共振影像显示肿瘤累及感觉运动区（中央前回、运动前区、辅助运动区和感觉区）、语言区（包括：优势半球的颞上回后部、颞中回和颞下回后部、额下回后部、额中回后部、缘上回、角回等）、顶叶视空间认知功能区和计算功能区、基底节或内囊、丘脑、距状沟视皮质等皮质及皮质下结构。功能区脑胶质瘤手术具有其特殊的手术方式和手术技巧。
（1）手术方式：
（2）术前评估：
（3）手术准备：
（4）术中操作：
（5）术后评估及预后：
6. 合并癫痫症状的脑胶质瘤
（1）手术治疗控制脑胶质瘤相关癫痫：
（2）术中癫痫的控制：
（3）难治性脑胶质瘤相关癫痫的手术治疗：
（二）放射治疗。
放射治疗通常是在明确肿瘤病理后，采用6～10MV直线加速器，常规分次，择机进行，立体定向放射治疗不适用于脑胶质瘤的初治。
1.
手术是基础治疗，放/化疗等是不可或缺的重要治疗手段，高级别胶质瘤术后放疗可以取得显著生存获益（1 级证据）。
（1）放疗时机：
（2）放疗技术：
（3）放疗剂量：
（4）靶区确定：
（5）联合放化疗：
2. 低级别脑胶质瘤
低级别胶质瘤术后放疗适应证、最佳时机、放疗剂量等存在争议，目前通常根据患者预后风险高低来制订治疗策略。
（1）危险因素：
（2）放疗剂量：
（3）靶区确定：
3. 室管膜肿瘤
手术是室管膜肿瘤首选治疗方法，肿瘤全切后多数学者主张无需辅助治疗，室管膜瘤部分切除和间变性室管膜瘤是放疗适应证（3级证据）。对放疗后短期复发或年幼不宜行放疗者，可以选择化疗作为辅助治疗，但疗效并不确定。
4. 复发脑胶质瘤
评估复发脑胶质瘤再程放疗安全性时，应充分考虑肿瘤位置及大小。对于较小的复发病灶，回顾性研究多采用立体定向放射外科治疗或低分次立体定向放射治疗技术，传统的常规分次放疗研究多集中在体积相对较大的复发病灶，由于复发前多接受过放疗，再次放疗剂量的叠加可能会造成脑组织的严重损伤，应充分考虑脑组织耐受性和放射性脑坏死的发生风险。研究显示：放疗联合贝伐单抗及替莫唑胺，能延长部分患者的无进展生存时间和总生存时间。
5. 放射性脑损伤
放疗对脑组织损伤依据发生的时间和临床表现划分为三种不同类型：
（1）急性和亚急性放射损伤：
（2）晚期放射损伤：
（三）药物治疗。
化疗是通过使用化学药物杀灭肿瘤细胞的治疗方法，化疗可以延长脑胶质瘤患者的无进展生存时间及总生存时间。高级别胶质瘤生长及复发迅速，进行积极有效的个体化化疗更有价值。其他药物治疗如分子靶向和生物免
疫治疗等，目前均尚在临床试验阶段。鼓励有条件及符合条件的患者，在不同疾病阶段参加药物临床试验。
1. 基本原则
（1）肿瘤切除程度影响化疗效果。推荐在最大范围安全切除肿瘤的基础上进行化疗。
（2）术后应尽早开始足量化疗。在保证安全的基础上，完成既定方案，可获得最佳治疗效果，同时应注意药物毒性并监测免疫功能。
（3）选择作用机制不同及毒性不重叠的药物进行联合化疗，减少毒性和耐药发生率。
（4）根据组织病理和分子病理，针对性选择合适化疗方案。
（5）某些抗肿瘤和抗癫痫药物会相互影响，同时使用时应酌情选择。
（6）积极参与有效可行的药物临床试验。
2. 高级别脑胶质瘤
（1）经典化疗方案：
Stupp方案：
PCV方案：
（2）3级胶质瘤化疗：
疗加PCV化疗方案（1级证据），放疗加同步和/或辅助替莫唑胺化疗（2级证据）；对于无1p/19q联合缺失者推荐放疗加辅助替莫唑胺化疗。KPS<60的3级胶质瘤，推荐短程或常规放疗联合替莫唑胺化疗（2级证据）。
（3）GBM化疗（年龄≤70岁）：
（4）间变性室管膜瘤化疗：
3. 低级别脑胶质瘤
目前低级别胶质瘤化疗争议较大，主要包括：化疗时机、化疗方案、化疗与放疗次序等。根据目前循证医学证据，对于高危低级别胶质瘤患者，应积极考虑放疗联合化疗。推荐化疗方案包括：PCV方案（1级证据）；替莫唑胺化疗（2级证据）；替莫唑胺同步和/或辅助化疗（2级证据）。对于有BRAFV600E激活突变或NTRK融合的低级别胶质瘤患者可推荐合适的靶向药物。
4. 复发脑胶质瘤
目前尚无针对标准治疗后复发胶质瘤的标准化疗方案。如为高级别复发胶质瘤，强烈建议优先选择临床试验，如果无合适临床试验，可采用以下方案：
（1）低级别胶质瘤复发后可选方案：
（2）3级胶质瘤复发后可选方案：
（3）GBM复发后可选方案：
（四）电场治疗。
肿瘤治疗电场的原理是通过中频低场强的交变电场持续影响肿瘤细胞内极性分子的排列，从而干扰肿瘤细胞有丝分裂，发挥抗肿瘤作用。用于脑胶质瘤治疗的电场治疗系统是一种无创便携式设备，通过贴敷于头皮的电场贴片发挥作用，目前研究显示电场治疗安全且有效，推荐用于新诊断 GBM（1级证据）和复发高级别脑胶质瘤的治疗（2级证据）。
（五）老年脑胶质瘤治疗原则。
目前对老年的定义尚没有统一标准，本指南所指老年是指年龄>70周岁者。GBM是老年胶质瘤最常见的病理类型，老年GBM具有独特的分子遗传学特征，主要包括ATRX、BRAF、IDH 和TP53突变率明显下降，PTEN突变率明显增加，TP53突变和EGFR扩增可能与患者预后相关。老年GBM患者的治疗方案主要包括手术切除、放疗以及替莫唑胺化疗。对于 KPS≥60的老年GBM患者，美国2021年NCCN指南还推荐电场治疗（1级证据）。
1.
手术切除肿瘤可以使老GBM 患者得到肯定的生存获益（1级证据），全切肿瘤更有利于术后功能的恢复（2级证据）。综合老年状态评估评价较好者，手术切除具有良好的安全性和临床获益。因此，老年胶质瘤患者同样优先推荐手术治疗，而80岁以上老年患者需要慎重考虑手术，术前评分较差的老年患者不推荐手术治疗。
2.
放疗和化疗可以明确延长患者总生存时间。老年GBM患者,如 KPS≥60推荐应用短程或常规放疗联合替莫唑胺化疗（1级证据）；如KPS<60者则推荐短程放疗或替莫唑胺化疗。
（六）弥漫性中线胶质瘤治疗原则。
弥漫性中线胶质瘤是指发生于丘脑、脑干和脊髓的中线结构胶质瘤。国内目前尚无确切的流行病学数据，治疗困难，预后极差。
1.
肿瘤位置险要且呈浸润性生长，手术难以做到肿瘤完全切除，通常不被常规优先推荐。多数情况下肿瘤活检可行并被推荐，目的是明确病理和分子病理，指导综合治疗。
2.
目前尚无成熟的放疗和化疗方案。，推荐合适的患者参加临床试验。
（七）康复及姑息性治疗。
脑胶质瘤患者术后大多存在不同程度的生理功能和社会心理方面的障碍，这些障碍限制了患者的日常活动和社会参与度，降低了患者的生活质量。合理适度的康复治疗能够有效降低脑胶质瘤相关致残率，是脑胶质瘤临床管理中不可或缺的重要环节。此外，脑胶质瘤患者在整个疾病发展过程中需要全面的姑息性治疗，适当的姑息性治疗可以有效减轻脑胶质瘤患者的症状负担，并改善患者（特别是终末期患者）及看护人员的生活质量。以上两类治疗的临床管理同样需要脑胶质瘤治疗团队的关注。
1.
对于胶质瘤患者的康复治疗，目前推荐采用国内已广泛应用的三级康复医疗服务体系：一级康复指患者早期在神经外科肿瘤病房的早期康复治疗，是神经外科肿瘤医师在术后针对患者术后可能的并发症及功能障碍进行的康复活动指导，推荐在患者接受手术或其他治疗后，生命体征稳定的情况下早期进行；二级康复是指患者转入综合医院康复病房或专业康复机构后进行的康复治疗；三级康复指患者在社区或家中继续进行的康复治疗，应由社区康复医师在二级康复的基础上重新制订康复计划并实施，如患者功能相对恢复较好，可由康复医师对患者及家属进行康复教育，使患者在家自行进行康复锻炼。
2.
脑胶质瘤所导致的康复问题可分为残损、活动限制和参与受限３个层次。
3.
脑胶质瘤患者的康复治疗涉及多学科跨领域的合作，需要遵循集体协同的工作模式，其康复治疗策略涵盖范围也较广，具体如下：
（1）运动障碍治疗：
（2）感觉障碍治疗：
（3）言语语言障碍治疗：
（4）吞咽障碍治疗：
（5）认知障碍治疗：
（6）心理治疗：
（7）作业治疗：
（8）康复工程：
（9）药物治疗：
（10）祖国传统医学和其他康复治疗：
4. 姑息性治疗的内涵及基本原则
姑息性治疗又称舒缓性治疗，是给予生存期有限的患者（包括恶性肿瘤以及非肿瘤患者，如恶性肿瘤被确诊为晚期时、慢性充血性心力衰竭晚期、慢性阻塞性肺疾病末期等）及家属全面的综合治疗和照护，尽力保障终末期患者的生存质量，同时也帮助其家属渡过这一艰难时期的治疗形式。姑息性治疗的主要目的不是延长生命或治愈疾病，而是减轻患者症状，维持或改善其功能和生活质量。
医师在进行姑息性治疗的过程中需注意以下基本原则：
（1）以患者为中心；（2）关注患者的意愿、舒适和尊严；（3）不以治愈疾病为焦点；（4）接受不可避免的死亡；（5）不加速也不延缓死亡。
5. 姑息性治疗过程中的症状管理
症状控制是姑息性治疗的基础和核心内容。减轻症状，尽可能让患者保持身体上的舒适，是在心理、社会等其他层面对患者进行照顾的基础。
五、MDT
胶质瘤 MDT 是根据不同胶质瘤患者的疾病状况和各方面的实际情况，由多个相关学科专业人员共同讨论，综合不同学科的专业意见，作出诊断并制定治疗方案，定期进行疗效评估，根据评估结果不断调整诊疗方案，以期取得最佳疗效的一种诊疗模式，旨在为胶质瘤患者提供个体化、综合性的诊疗服务。
〔本资料由朱明恕主任医师根据《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》编写〕
（本指南源自医脉通网站，出处：国家卫健委官网，制定者：国家卫健委。如欲全面详尽了解，请看全文）
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