《利妥昔单抗在膜性肾病中应用的专家共识》（2022）要点

膜性肾病（MN）是一种具有不同病因的肾脏疾病病理组织学类型，典型特征为上皮下免疫复合物沉积（主要为IgG和补体C3）引起的肾小球基底膜增厚，临床表现为肾病综合征（大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿、高脂血症等）和无症状蛋白尿等。MN为成人肾病综合征常见的病理类型，在我国的患病率呈逐年升高的趋势，占所有肾组织穿刺活检患者的23.4%，仅次于IgA肾病（28.1%）。MN可发生于任何年龄，以50～60岁多见，男女为21。MN以原发性多见，约占70%，继发性MN约占30%。40%～50% 未经治疗的持续性肾病综合征患者最终进展为终末期肾病（ESRD）。

MN的治疗包括非免疫抑制剂的对症支持治疗［控制血压、降低尿蛋白水平、应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）/血管紧张素受体阻断剂（ARBs）类药物等］和免疫抑制剂的治疗。

  对于MN的治疗，传统治疗方案的更优替代疗法、更低复发率、更高安全性是亟待探寻与追求的目标。

  近10余年来，MN的发病机制研究有了较大进展。这些重大突破表明，原发性MN是一种以足细胞为靶点的自身免疫病。产生自身抗体的B细胞在MN中的致病作用逐渐被认知，为利妥昔单抗（RTX）治疗MN提供有力证据。近年来，RTX逐渐用于MN的治疗，其治疗机制可能是通过降低B细胞水平，减少循环抗体的产生，进而阻止肾小球上皮下免疫沉积物的形成，减轻肾小球滤过屏障的损伤，进而缓解MN。

    一、RTX治疗MN的推荐

（一）抗PLA2R抗体阳性或阴性的MN患者均适用

1. 推荐RTX用于初始治疗的原发性MN患者。当存在至少一项疾病进展危险因素时，对于中高风险患者，推荐使用RTX，单药或联合CNIs，至少治疗6个月。

  危险分层（参考2021年KDIGO 肾小球疾病指南中疾病进展风险的临床标准评估）：

  2. 在治疗开始后3个月和6个月对抗PLA2R抗体进行监测有助于评估RTX的疗效，并有利于指导治疗方案的调整；

  3. 对初始治疗采用其他免疫制剂如环磷酰胺、CNIs的MN复发/难治性MN患者，推荐使用RTX治疗。

（二）RTX治疗MN的治疗方案推荐

1. RTX 静脉注射，每次375mg/m²，1周1次，连续4周为1个疗程；

2. RTX 静脉注射，1g/次，间隔2周使用，共计使用2次为1个疗程；对上述两种使用方法，于治疗后第6个月时根据患者B细胞回升程度、抗PLA2R抗体水平、临床缓解情况决定是否再注射1次，其后每半年左右重复评估是否再注射1次。

（三）注意事项

1. RTX使用前应全面了解患者免疫状态，如已属免疫低下或缺陷状态应谨慎使用此药物。

2. 目前尚无证据指导儿童MN的RTX治疗，儿童MN应谨慎用药，或在专业中心进行咨询治疗。

二、RTX在MN中的应用建议

（一）RTX用于MN的初始治疗

（二）RTX治疗MN的疗效监测指标

（三）RTX用于复发/难治的MN

（四）安全性

建议：  （1）所有接受化学治疗或免疫抑制剂治疗的MN患者，起始治疗前应常规筛查乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎相关抗体；（2）不应对处于乙型肝炎活动期的 MN 患者应用RTX；（3）若要对乙型肝炎表面抗原阳性的 MN患者使用RTX，应尽早在开始使用免疫抑制剂和化学治疗药物前（通常为1周）或最迟与之同时使用核苷酸类药物进行抗病毒治疗；（4）若乙型肝炎DNA阴性，可每1～3个月监测丙氨酸转氨酶、乙型肝炎病毒 DNA和乙型肝炎表面抗原，一旦乙型肝炎病毒DNA或乙型肝炎表面抗原转阳，应立即启动抗病毒治疗。另外，若使用中出现疑似与 RTX 有关的严重皮肤反应，应永久停药。

RTX禁用于乙型肝炎活动期（乙型肝炎表面抗原阳性；乙型肝炎病毒 DNA定量≥2 000U/ml；乙型肝炎e抗原阳性或阴性；丙氨酸转氨酶持续或反复升高；有明显炎症坏死和/或纤维化）患者、对药品辅料和鼠蛋白过敏者、严重活动性感染（严重脓毒症，指急性全身感染基础上出现的组织器官功能障碍或组织低灌注）或免疫应答严重损害（如低γ球蛋白血症）者、严重心力衰竭（美国纽约心脏病学会心功能分级级）者、妊娠期间禁止RTX 与甲氨蝶呤联合用药。

  总之，虽然目前RTX治疗原发性MN的相关临床研究随访时间相对较短，无法判断是否会存在远期潜在不良事件，尤其是恶性肿瘤可能，但在其他一些自身免疫病或淋巴瘤的长期随访中，RTX相较于其他免疫抑制剂治疗，剂量更大，时间更长，安全性可能更优。

（五）药物可及性

生物制剂的出现极大改善了疾病的预后。随着许多原研生物制剂的专利到期，高性价比的生物类似药已陆续批准上市，能惠及更多的患者。一般而言，生物类似药以低于其参照药物的价格推向市场，在增加市场竞争的同时，可降低复杂医疗条件下的总体成本。

  RTX作为CD20单克隆抗体，治疗MN的缓解率高，可有效缓解蛋白尿、降低复发率、减少不良事件发生率，特别是经过激素和其他免疫抑制剂治疗后无缓解，或者缓解后复发的患者。

随着RTX在临床上的应用，传统、非特异性且存在毒副作用的免疫抑制剂治疗即将成为过去。但现阶段，仍有诸多亟待解决的问题：目前国内外，尚缺乏小剂量与标准剂量的随机对照队列研究，还有待进一步探索，小剂量RTX是否亦可以有效治疗肾病综合征？

〔本资料由朱明恕主任医师根据《利妥昔单抗在膜性肾病中应用的专家共识》（2022）编写〕

（本共识刊登于《中华内科杂志》2022年第3期。如欲全面详尽了解，请看全文）

         2022.3.15