《终末期肝病合并感染诊治专家共识（2021年版）》要点

 

终末期肝病（ESLD）于20世纪80年代提出，至今仍无严格定义。结合肝脏形态和功能，ESLD指各种慢性肝脏损害所致的肝病晚期阶段，主要特征为肝脏功能不能满足人体的生理需求。其范畴包括各种慢性肝病的终末期阶段，包括慢加急性肝功能衰竭（ACLF）、肝硬化急性失代偿（ADC）、慢性肝功能衰竭（CLF）和肝细胞癌。感染可以诱或加重ESLD，也是ESLD最常见的并发症之一，临床诊治棘手。

1   ESLD合并感染的流行病学

ESLD合并感染的类型包括腹腔感染、呼吸道感染、泌尿道感染、血流感染、胆道感染、胃肠道感染以及皮肤软组织感染等，局部感染均可发展为血流感染。ESLD合并感染以自发性细菌性腹膜炎（SBP）最多见，肺部感染次之，病原体以细菌和真菌为主（表1）。

推荐意见1：  医疗机构应建立病原体监测体系，明确本医疗机构的病原谱和耐药情况，指导经验性抗菌治疗药物的选择。

2 ESLD合并感染的发病机制

    ESLD病理生理特点为肝脏功能明显减退、肝脏微循环障碍、肝脏局部以及全身性炎症反应、免疫麻痹及缺陷和肠道菌群异位及微生态失衡等均为感染的危险因素。全身炎症反应（SIRS）、代偿性抗炎症反应综合征（CARS）和混合性拮抗反应综合征（MARS）在ESLD合并感染的发生发展中发挥关键作用。ESLD相关的级联炎性细胞因子风暴，如白细胞介素６（IL-6）、IL-10、IL-８、IL-1α、TNα、Fg12、MCP-1、IFNγ促进了感染发生。

推荐意见2： 关注ESLD患者SIRS、CARS和MARS的病理生理状态，及时发现和诊断感染。

3  ESLD合并感染的临床表现

3.1  ESLD合并腹腔感染SBP是ESLD合并感染最常见的腹腔感染类型。

3.2  ESLD合并呼吸道感染患者起病可急可缓，呼吸道细菌感染以发热、咳嗽、咳痰为主要表现。

3.3  ESLD合并胆道感染胆道感染是ESLD合并感染的另一类常见感染类型。

3.4  ESLD合并胃肠道感染

3.5  ESLD合并泌尿道感染

3.6  ESLD合并血流感染（含导管相关性感染）

3.7  ESLD合并皮肤软组织等其他部位感染

推荐意见3：  ESLD合并各部位感染的临床表现常隐匿且不典型，特别对于病情无好转或持续加重的患者，须仔细问诊和体格检查，早期诊断合并的感染。

4  ESLD合并感染的诊断

4.1  高危因素评估

4.2  症状与体征

4.3  实验室检查

血常规、尿常规、大便常规及菌群比例、 PCT、C反应蛋白（CRP）、γ干扰素释放试验（IGRAs）、胸腹水常规检查。其中PCT联合CRP诊断价值更大。细胞因子水平如IL-６、TNＦα有望应用于ESLD合并感染的诊断。

4.4  影像学检查

超声检查、X线平片、电子计算机体层扫描、磁共振成像是临床上最为常用的辅助影像学诊断手段。

4.5  病原微生物检测、培养与鉴定

  分泌物、体液（胸水、腹水、关节液）、血液、骨髓或组织培养到病原体是确诊ESLD合并感染的重要依据。

推荐意见４：  ESLD合并感染的诊断需综合评估高危因素、症状和体征、实验室检查、影像学检查以及病原学检测。

推荐意见５：  PCT联合CRP对于ESLD合并细菌感具有诊断价值。

推荐意见６：  G试验和ＧＭ试验对于ESLD合并真菌感染具有诊断价值。

推荐意见７：  及时采集各种组织、体液、血液等标本进行病原检查对明确病原体类型具有重要价值。

5  SLD合并感染的治疗

5.1  基础支持治疗

5.1.1  营养支持治疗

5.1.2  抗炎保肝治疗  抗炎保肝药物包括抗炎类药物（甘草酸类制剂）、肝细胞膜修复保护剂（多烯磷脂酰胆碱）、解毒类药物（谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸）、抗氧化类药物（飞蓟素）、 利胆类药物（S-腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸）。可选用1～2种机制不同药物联用。

5.1.3  血小板减少症治疗  对于PLT＜20×10⁹/Ｌ或PLT＞20×10⁹/Ｌ伴有出血者，以及接受侵袭性操作时，将血小板计数维持在50×10⁹/Ｌ以上可降低出血风险。此外，血小板可诱导肝细胞再生，对肝病患者肝功能有潜在改善作用。目前临床可采取的治疗措施主要包括血小板输注、阿伐曲泊帕、重组人血小板生成素（rhTPO）、重组人白细胞介素11（rhIL-11）等。阿伐曲泊帕对肝病患者的疗效确切，用于接受择期侵袭性操作肝病患者可显著提升血小板计数，并降低血小板输注或因出血抢救的患者比例。

5.1.4  免疫调节治疗

5.1.5  病因治疗  对于HBV相关ESLD，推荐在内科综合治疗中，及早给予强效、低耐药的核苷（酸）类似物抗病毒治疗，可迅速降低HBV DNA载量，缓解免疫损伤，减轻肝脏炎症反应，降低病死率，推荐恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF）和丙酚替诺福韦（TAF）。

推荐意见８：  营养支持治疗和抗炎保肝治疗可降低ESLD患者发生感染的风险，促进感染的消除。

推荐意见９：  ESLD合并感染并发血小板减少症患者接受侵入性操作时，可提前给予血小板输注或阿伐曲泊帕药物治疗。

推荐意见10：  ESLD合并严重感染患者应积极纠正低白蛋白血症，并可酌情使用丙种球蛋白和胸腺肽α１。

推荐意见11：  ESLD合并感染原则上不建议应用糖皮质激素，除非有过度炎症反应的明确证据，在充分抗感染的前提下，权衡利弊，谨慎使用。

推荐意见12：  HBV相关ESLD患者，无论HBV DNA是否可以检测到，均应尽早开始抗病毒治疗，建议选择恩替卡韦或富马酸丙酚替诺福韦。HCV相关ESLD患者，应根据肝肾功能状况以及合并用药的药物之间相互作用选择适宜的DAA治疗方案。

5.2  抗感染治疗

  经验性抗感染治疗前需要尽量开展病原体检查，送检合格的微生物标本，在有效的抗感染治疗3～5天后，评估抗感染治疗疗效，及时调整抗菌治疗方案或评估感染的诊断。

5.2.1  ESLD合并腹腔、胆道和胃肠道感染

5.2.1.1  ESLD合并SBP

5.2.1.2  ESLD合并自发性真菌性腹膜炎（SFP）

5.2.1.3  ESLD 合并结核性腹膜炎（TBP）

5.2.1.4  ESLD合并胆道感染

5.2.1.5  ESLD合并胃肠道感染

推荐意见13： ESLD合并腹腔、胆道感染的经验性抗感染治疗方案。

社区获得性  哌拉西林／他唑巴坦、第三代头孢菌素、环丙沙星、左氧氟沙星

医院获得性  碳青霉烯类单用；或联用万古霉素、利奈唑胺（革兰阳性菌MDR高流行区域，或合并脓毒症）

推荐意见14：  ESLD合并胃肠道感染的经验性抗感染治疗方案。 感染类型 推荐治疗方案

社区获得性   哌拉西林他唑巴坦、第三代头孢菌素、左氧氟沙星

医院获得性  哌拉西林他唑巴坦、第三代头孢菌素或美罗培南＋万古霉素或利奈唑胺抗生素相关性腹泻， 可酌情给予制霉菌素口服或万古霉素口服（艰难梭菌）

5.2.2  ESLD合并呼吸道感染  肺部感染是ESLD患者最常见的呼吸道感染。在确立肺部感染临床诊断并安排合理的病原学检查后，需要根据患者的年龄、基础疾病、临床特点、实验室及影像学检查、疾病严重程度、肝肾功能、既往用药和药物敏感性情况分析最有可能的病原并评估耐药风险，选择恰当的抗感染药物和给药方案，及时实施初始经验性抗感染治疗，须区分社区获得性肺炎（CAP）和医院获得性肺炎（HAP）。

ESLD合并重症HAP。

推荐意见15：  ESLD合并肺部感染的经验性抗感染治疗方案。

CAP   哌拉西林他唑巴坦；第三代头孢菌素；莫西沙星；厄他培南

HAP   轻中症HAP：哌拉西林/他唑巴坦、厄他培南  重症HAP：亚胺培南/西司他丁或美罗培南；考虑有革兰阳性菌感染时可联用万古霉素或替考拉宁或利奈唑胺

5.2.3  ESLD合并泌尿道感染

  推荐意见16：  ESLD合并泌尿道感染的经验性抗感染治疗方案。

社区获得性单纯性下尿路感染：  呋喃妥因、复方新诺明、环丙沙星

复杂性或上尿路感染或合并脓毒血症：哌拉西林／他唑巴坦、第三代头孢菌素、厄他培南

医院获得性单纯性下尿路感染：  阿莫西林／克拉维酸、哌拉西林／他唑巴坦

复杂性或上尿路感染或合并脓毒血症：碳青霉烯类联合或不联合替考拉宁或万古霉素

5.2.4  ESLD合并血流感染  血流感染病情危急，一旦临床疑似诊断确立，尽早开始经验性抗菌治疗。

推荐意见17：  ESLD合并血流感染须区分继发性血流感染和原发性血流感染。继发性血流感染须评估感染原发病灶，给予经验性抗感染治疗。导管相关性血流感染，须尽快去除导管，根据导管存在部位确定经验性抗感染治疗方案。如考虑心内膜炎，在获得微生物检查结果前给予经验性抗生素治疗。

5.2.5  ESLD合并皮肤软组织感染  ESLD合并皮肤软组织感染常见病原菌为：金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌科、厌氧菌等。对于感染程度较轻的患者， 仅需要外用抗菌药物，可选择外用抗菌药物莫匹罗星软膏。此外，夫西地酸乳膏也有较强抗菌作用。大多数浅表皮肤感染疗程7～10天。蜂窝织炎等深部软组织感染，多由金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌引起，可选择使用头孢唑林静脉用药，如为MRSA应选择万古霉素、利奈唑胺、达托霉素、替考拉宁等。

推荐意见18：  ESLD合并皮肤软组织感染的经验性抗感染治疗方案

非化脓性（蜂窝织炎/丹毒）

轻度： 外用药物（莫匹罗星）、口服治疗（青霉素V、～代头孢菌素、喹诺酮类）

中重度： 静脉注射治疗（青霉素G、代头孢菌素、喹诺酮类）

化脓性（疖/痈/脓肿）

轻中度： 外科处理、口服复方磺胺甲基异唑、口服耐酶青霉素

重度： 非MRSA感染（头孢唑林、头孢呋辛、 耐酶青霉素等）；MRSA感染（万古霉素或达托霉素或利奈唑胺），静脉滴注治疗

5.3  ESLD合并感染抗菌药物的使用及应用原则

5.3.1  ESLD 患者抗菌药物的选用需要注意药物的肝脏损害

5.3.2  β-内酰胺类抗菌药物

5.3.3  喹诺酮类药物

5.3.4  氨基糖苷类药物

5.3.5  大环内酯类药物

5.3.6  四环素类药物

5.3.7  抗结核药物

5.3.8  其他抗菌药物

推荐意见19：  对于ESLD患者，尽量选择对肝脏毒性小的药物， 如选择有肝伤的药物，需要调整给药剂量。一般β-内酰胺类（青霉素类、大部分头孢菌素、碳青霉烯类）、氨基糖苷类、部分喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星）、糖肽类抗菌药物对肝脏损伤小，宜优先选用。

5.4  ESLD合并侵袭性真菌感染及药物选择

  推荐意见20：  ESLD抗真菌治疗应高度关注抗真菌药物的安全性，做到积极治疗，权衡利弊，慎重选择，密切监测。

推荐意见21：  棘白菌素类抗真菌药物对肝脏损伤小，对于敏感真菌应首先考虑使用。三唑类药物（氟康唑、伏立康唑等）应根据肝功能情况减量使用，并密切监测肝功能，有条件可开展血药浓度监测。两性霉素B需谨慎使用。

5.5  ESLD合并感染的微生态治疗

  推荐意见22：  益生菌、合生元是ESLD合并腹腔感染的有效辅助治疗方法。

推荐意见23：  粪菌移植以及肠道选择性脱污染治疗是降低SBP发生风险有前景的治疗策略。

5.6  ESLD合并感染的血液净化治疗

推荐意见24：  血液净化治疗有助于清除ESLD合并感染患者症介质、细胞因子和内毒素，促进免疫功能恢复，对重症感染患者，可酌情选择人工肝血液净化系统治疗。

6  ESLD合并感染的预后

ESLD合并感染的预后判断涉及肝脏疾病状态和感染的严重程度。

７  ESLD合并感染的预防

ESLD合并感染的预防措施包括：  （1）积极治疗原发病，改善肝脏功能。（2）强调支持治疗。加强营养支持，稳定内环境，维护肠道正常菌群，改善机体免疫状态。（3）重视早期诊断。ESLD合并感染早期表现多不典型，仔细评价患者病情变化，及时留取标本送检病原体检查，力争做到早诊断、早治疗。另外，建立基于实验室指标的细菌感染的预测模型，预判感染的发生，尽早进行预防性治疗。血清总蛋白、CRP和IL-６是HBV相关ACLF患者发生细菌感染的独立预测因素，由它们构建的列线图（GIC模型）展现出良好的区分度、校准度和临床实用性，为HBV相关ACLF患者的细菌感染的早期预防和治疗提供了辅助手段。（4）合理应用抗感染药物。 严格掌握抗感染药物使用和停药的指征、剂量及疗程，应尽可能根据药敏结果或医院感染监控结果选用抗菌药物。预防性及联合应用抗菌药物应严格掌握适应证。预防性使用抗菌药物遵循足量、短程原则。勿滥用激素等免疫抑制剂。（5）多环节控制医院感染的发生，如定期病房的消毒和空气通风、加强医务人员手卫生、严格掌握侵袭性操作的指征、加强口腔护理等措施。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《终末期肝病合并感染诊治专家共识（2021年版）》编写〕

（本共识刊登于《临床肝胆病杂志》2022年第2期。如欲全面详尽了解，请看全文）

   2022.3.18