Necroptosis(坏死）
2022-03-21 13:35:42
1、Necroptosis (坏死）
TNF诱导的细胞死亡需要TNF在细胞膜上与TNFR1结合，并在细胞内招募一系列蛋白形成不同的复合体。其中，复合体I包括TRADD、RIP1、TRAF2、TRAF5、cIAP1、cIAP2、泛素酶复合体。此时，RIP1被泛素化后，招募TAK1、TAB2、TAB3，形成TAK1-TAB2-TAB3复合物并活化NF-KB，抑制细胞死亡。TNFR1从复合体I解离，RIP1去泛素化，与RIP3、TRADD、FADD以及Caspase-8形成复合体II。在这个复合体中，caspase-8切割RIP1、RIP3，使得它们失活，细胞就通过凋亡死亡。如果caspase-8被抑制了，RIP1、RIP3就会通过磷酸化的方式形成necrosome，启动细胞程序性坏死[1]。
[1]
2、坏死的执行
当caspase的激活被阻止时，受体相互作用蛋白1(RIP1；也被称为ripk1)和RIP3(也被称为ripk3)被磷酸化并引起坏死。RIP1-RIP3坏死小体刺激糖原分解和谷氨酰胺分解，通过增强糖原磷酸化酶（glycogen
phosphorylase，PYGL)、谷氨酸氨连接酶（glutamate–ammonia
ligase，GLUL)和谷氨酸脱氢酶1（glutamate dehydrogenase
1，GLUD1)的活性，抑制线粒体腺嘌呤核苷酸转位酶(mitochondrial adenine nucleotide
translocase，ANT）耗尽胞质ATP，激活JUN
N末端激酶(JUK)介导的铁蛋白（ferritin）降解，增加了不稳定的铁池，并有利于鞘磷脂酶（Sphingomyelinase，SMase)介导的神经酰胺（ceramide）的生成，通过神经酰胺酶（ceramidase）转化为鞘氨醇（sphingosine），促进胞质Ca2波（Ca2+
wave），激活calpains和胞质磷脂酶a2（Cytosolic phospholipase A2，cPLA2）。
cPLA2通过动员脂氧合酶底物花生四烯酸（lipoxygenase
substrate arachidonic acid）来触发脂质过氧化（lipid
peroxidation），这可能是smase介导的神经酰胺生成所必需的。
鞘氨醇（Sphingosine）、钙蛋白酶（calpains）和脂质过氧化氢（lipid
hydroperoxides）诱导溶酶体膜通透（lysosome membrane
permeabilization，LMP)，导致细胞毒性水解酶（cytotoxic
hydrolases）泄漏到细胞质中。
氧化代谢有利于通过线粒体呼吸链产生活性氧(ROS)和形成具有氧化还原活性的晚期糖基化终末产物（Redox-active
advanced glycation end products，AGEs）。
Ros（来自NADPH氧化酶1（NADPH oxidase
1，NOX1）、神经酰胺代谢和不稳定铁池升高），通过加剧线粒体解耦和脂质过氧化引发损伤的恶性循环，并有利于渗透过渡孔复合体（Permeability-transition
pore complexptpc，PTPC）的打开。这导致了线粒体膜的通透性和细胞毒性蛋白的转位，包括凋亡诱导因子（apoptosis-inducing
factor，AIF)，从线粒体膜间空间转移到细胞质。AIF的释放伴随着DNA损伤触发的PARP1-cascade（PARP1–calpain
cascade）级联反应。随着胞质AIF进入细胞核发挥核内溶解功能，而PARP1的过度激活会迅速耗尽胞质ATP，DNA损伤可启动一个导致坏死的前馈信号回路。值得注意的是，RIP1也可以在PARP1的下游进行操作来执行坏死。
坏死的执行
[2]
参考文献：
[1] 巴微,逄越,李庆伟.
程序性坏死（Necroptosis）的分子机制[J]. 遗传,2014(6):519-524.
DOI:10.3724/SP.J.1005.2014.0519.
[2] Vandenabeele P, Galluzzi L, Vanden
Berghe T, Kroemer G. Molecular mechanisms of necroptosis: an
ordered cellular explosion. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010
Oct;11(10):700-14. doi: 10.1038/nrm2970. Epub 2010 Sep 8. PMID:
20823910.
Necroptosis(坏死）
1、Necroptosis (坏死）
TNF诱导的细胞死亡需要TNF在细胞膜上与TNFR1结合，并在细胞内招募一系列蛋白形成不同的复合体。其中，复合体I包括TRADD、RIP1、TRAF2、TRAF5、cIAP1、cIAP2、泛素酶复合体。此时，RIP1被泛素化后，招募TAK1、TAB2、TAB3，形成TAK1-TAB2-TAB3复合物并活化NF-KB，抑制细胞死亡。TNFR1从复合体I解离，RIP1去泛素化，与RIP3、TRADD、FADD以及Caspase-8形成复合体II。在这个复合体中，caspase-8切割RIP1、RIP3，使得它们失活，细胞就通过凋亡死亡。如果caspase-8被抑制了，RIP1、RIP3就会通过磷酸化的方式形成necrosome，启动细胞程序性坏死[1]。
2、坏死的执行
当caspase的激活被阻止时，受体相互作用蛋白1(RIP1；也被称为ripk1)和RIP3(也被称为ripk3)被磷酸化并引起坏死。RIP1-RIP3坏死小体刺激糖原分解和谷氨酰胺分解，通过增强糖原磷酸化酶（glycogen phosphorylase，PYGL)、谷氨酸氨连接酶（glutamate–ammonia ligase，GLUL)和谷氨酸脱氢酶1（glutamate dehydrogenase 1，GLUD1)的活性，抑制线粒体腺嘌呤核苷酸转位酶(mitochondrial adenine nucleotide translocase，ANT）耗尽胞质ATP，激活JUN N末端激酶(JUK)介导的铁蛋白（ferritin）降解，增加了不稳定的铁池，并有利于鞘磷脂酶（Sphingomyelinase，SMase)介导的神经酰胺（ceramide）的生成，通过神经酰胺酶（ceramidase）转化为鞘氨醇（sphingosine），促进胞质Ca2波（Ca2+ wave），激活calpains和胞质磷脂酶a2（Cytosolic phospholipase A2，cPLA2）。
cPLA2通过动员脂氧合酶底物花生四烯酸（lipoxygenase substrate arachidonic acid）来触发脂质过氧化（lipid peroxidation），这可能是smase介导的神经酰胺生成所必需的。
鞘氨醇（Sphingosine）、钙蛋白酶（calpains）和脂质过氧化氢（lipid hydroperoxides）诱导溶酶体膜通透（lysosome membrane permeabilization，LMP)，导致细胞毒性水解酶（cytotoxic hydrolases）泄漏到细胞质中。
氧化代谢有利于通过线粒体呼吸链产生活性氧(ROS)和形成具有氧化还原活性的晚期糖基化终末产物（Redox-active advanced glycation end products，AGEs）。
Ros（来自NADPH氧化酶1（NADPH oxidase 1，NOX1）、神经酰胺代谢和不稳定铁池升高），通过加剧线粒体解耦和脂质过氧化引发损伤的恶性循环，并有利于渗透过渡孔复合体（Permeability-transition pore complexptpc，PTPC）的打开。这导致了线粒体膜的通透性和细胞毒性蛋白的转位，包括凋亡诱导因子（apoptosis-inducing factor，AIF)，从线粒体膜间空间转移到细胞质。AIF的释放伴随着DNA损伤触发的PARP1-cascade（PARP1–calpain cascade）级联反应。随着胞质AIF进入细胞核发挥核内溶解功能，而PARP1的过度激活会迅速耗尽胞质ATP，DNA损伤可启动一个导致坏死的前馈信号回路。值得注意的是，RIP1也可以在PARP1的下游进行操作来执行坏死。
参考文献：
[1] 巴微,逄越,李庆伟. 程序性坏死（Necroptosis）的分子机制[J]. 遗传,2014(6):519-524. DOI:10.3724/SP.J.1005.2014.0519.
[2] Vandenabeele P, Galluzzi L, Vanden Berghe T, Kroemer G. Molecular mechanisms of necroptosis: an ordered cellular explosion. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010 Oct;11(10):700-14. doi: 10.1038/nrm2970. Epub 2010 Sep 8. PMID: 20823910.