2022年4月8日 星期五，乌鲁木齐 阴 12/26。

零

遗传与变异，很大程度上是这个世界的表征。守正与创新，继承与发展，传承与突破，都是其变种。这个世界被人类分割成各个领域，地域疆界分明，全部源于人的局限，创造的一套认知和语言体系，用于生命之间的交流，构建一个生命的共同体。任何一个特质都源于本质与环境和自然交互的结果，又都统一于更高层级的抽象概括，犹如洋葱层层剥离，展现出来的世界，我们似懂非懂，一样中有不一样，不一样中有一样。大多数情况下，我们都理解了，少许情况我们力求解释解读标识。

人类示弱的时候，大都是面对灾害。地震，洪水，雪崩，给人们造成的伤害主要在心理，现在人们认识到同是生命的微生物给人类造成的危机有过之而无不及。适者生存，物竞天择，万类竞天，各有神通。全面的占领地球的人类的世界里，一枝独秀的人类自视没有其它的对手，一定程度上有恃无恐，敬畏之心愈加轻微。实际上没有什么是一成不变的，所有的一切都将败于时间，更快地葬送于自己的傲慢。

一

不同群体的头面部特征具有显著差异，与人类的起源、迁徙及进化具有紧密的关联。东亚与欧洲人群面部形态差异显著，这背后受到怎样的遗传因素影响？是否存在自然选择作用？

为了解决上述问题，中科院上海营养与健康研究所汪思佳研究员团队和中科院院士、复旦大学教授金力团队联合国内外科研机构对此展开深入研究，在迄今为止最大规模的东亚人群数据中，通过一套基于图像分析与计算机算法的人类头面部特征自动量化方法，进行了头面部表型与基因型的相关分析。从遗传与进化的角度，解析了人类头面部表型差异热点规律，揭示了部分东亚独特面部形态的遗传作用机制，也定位出了造成欧亚面部差异的遗传因素。

北京时间2022年4月7日晚，相关研究成果以《构成东亚和欧洲人群面部形态差异的遗传变异》（“Genetic variants underlying differences in facial morphology in East Asian and European populations”）为题发表于国际期刊《自然·遗传学》（Nature Genetics）。

该研究优化表型量化，解析东亚面部遗传结构。

解析东亚面部遗传结构

研究人员基于近10000例3D人脸图像，首先构建了一套结合解剖学信息的面部分割方法。将面部区域聚合为10块主要结构，分别为额头、眉弓、眼睛、颞部、颧部、鼻部、面颊、嘴上、嘴下以及下颌。这样获取的分割后面部表型能完美对应到解剖学位置，为后续开展遗传学解析奠定了基础。

人类头面部形态具有很高的遗传度，人群间的面部差异究竟受到何种遗传机制调控？利用多变量典型相关分析，研究者定位了244个影响东亚群体头面部形态的遗传变异，证实面部特征作为典型的复杂性状由多基因共同影响。通过与欧洲团队合作，进一步发现亚欧差异信号可能是功能同质，因频率变化而造成的。

研究还发现头面部相关基因主要富集在胚胎发育后期调控基因的增强子中，参与骨骼系统发育、区域化模式调控以及组织生成等功能。全表型组关联分析（PheWAS）则发现，影响面部形态的相关遗传位点也影响着体成分、体质和毛发等其他人体表型特征。

值得一提的是，本研究发现，面部形态表型相关的位点rs6843082与房颤风险存在显著关联，相关位点曾被报道可能影响心源性栓塞性中风和缺血性中风，这提示我们——面部特征表型可能与心血管疾病的发病风险存在关联。

创新可视方法，展现欧亚面部差异特点

相较于欧洲人，东亚人的面颊更突出，眉弓、鼻部和更为平缓。这种不同人群间面部差异的遗传机制吸引着众多学者深入探究。

为了挖掘亚欧人群的关键面部差异的遗传基础，研究团队首次将多基因评分（Polygenic Score，PGS）的方法推广到复杂形状表型上，创新性地提出了多基因形状分析（Polygenic Shape Analysis，PSA）方法，为面部形态的模拟提供了可视化基础。

研究发现欧亚不同人群的真实面部形态差异与利用PSA模拟的由遗传因素影响的欧亚特征一致性很高，进而定位了13个影响东亚特有面部特征相关的遗传因素。同时，相关位点无论从效应还是产生时间上而言，都能较好地符合东亚起源/衍生的猜测。

比如，rs8068343作为SOX9附近的独立位点，在欧亚之间具有显著的频率差异，造成鼻部更突出的基因型在欧洲占据主导，研究者推测该位点很可能引起欧亚之间的鼻部差异，而SOX9附近的其余三个位点更多的影响人群内部差异。

集成选择分析，揭示鼻部适应性选择机制

这项研究利用了多种自然选择分析方法，首次从遗传角度挖掘了面部受到选择的热点区域，发现欧亚鼻部差异很可能由于在欧洲受到适应性选择，在东亚受到遗传漂变导致。

这一结论揭示了自然选择导致不同群体面部鼻子形状产生差异的机制，同时，提示研究者下一步可以结合古DNA及气候数据开展分析，将古人鼻部与眉弓形态的进化与气候变化构建关联，为东亚人群体质表型的复杂性和多样性演化机制提供了新思路。

金力表示，本项成果是在人类表型组计划推进过程中，以表型组学理念、范式和方法开展生命科学研究的又一次成功尝试。首次阐明了不同人群面部表型差异的潜在遗传基础，大大拓展了东亚面部表型遗传学的知识，对人类自身的认识具有重大意义。

复旦大学人类表型组研究院博士后张曼菲、复旦大学生命科学学院博士后吴思杰、中科院上海营养与健康研究所博士生杜思源、复旦大学人类表型组研究院博士后钱微为该论文共同第一作者，汪思佳研究员、李嘉睿博士和金力院士为该论文的共同通讯作者。

二

看十二种微生物如何改变历史。

在地球46亿年的历史中，微生物至少存在了34亿年。在新近出版的《生命密码3：瘟疫传》中，科普界“名嘴”尹烨将微生物称为地球之王，梳理了包括鼠疫、天花、疟疾、霍乱等在内的12种给人类造成很大影响的微生物。那些改变历史的瘟疫，到底是怎么发生的？瘟疫产生的原因究竟是什么？瘟疫在多大程度上，改变了我们的社会和文化？

无处不在的微生物是地球之主

生命从无到有，变化万千。在地球46亿年的历史中，微生物至少存在了34亿年，它们改变了这个星球的外貌，改良了海洋、土壤和大气，创造了适合动植物生存的空间。无论是从数量，还是分布广度上来看，微生物是绝对的地球之主：它们无处不在，土壤、天空、海洋、冰川、极地，等等，无论怎样恶劣的环境，都有它们的身影；与微生物相比，只有几百万年历史的人类才是初来乍到者。

在人类社会发展过程中，疾病总是如影相随。

雅典曾有希望统一希腊，但一场非常蹊跷的疾病突然暴发，消灭了三分之一的雅典人，这导致雅典不仅败于斯巴达，而且永远失去翻盘的机会；古罗马盛极一时，无论是城市建设，还是经济政治文化水平，都代表着早期人类文明的巅峰，可就在帝国度过1400岁以后，这一璀璨的古文明在一种疾病的摧毁下轰然陨落；欧洲大航海运动带来了贸易和经济的繁荣，但也让一些地区居民的生活落入深渊——安居美洲大陆的绝大多数印第安人被天花、鼠疫和疟疾等瘟疫消灭……

这些在历史上留下的“辉煌战绩”，都是由微生物细菌和病毒导致的，从某种程度上来说，“人类的历史是被微生物塑造的。”

进入20世纪以后，随着疫苗抗生素的发现、外科手术的进步等现代医学一系列成就的取得，人类在面对微生物的过程中，从曾经的恐惧慢慢走向自信。而在人类与微生物的对抗中，古代中国，诸如张仲景的《伤寒论》、葛洪的《肘后备急方》、孙思邈的《千金方》、吴有性的《瘟疫论》，这些先贤悲天悯人的共情、博通古今的智慧，为后人留下了宝贵的精神财富；现代中国，“首擒肺鼠疫”的伍连德、“衣原体之父”汤飞凡这些防疫先驱则不声不响地把一个个瘟神收进了“魔瓶”。

蛋白质变性导致阿尔茨海默病

如果要从所有传染病里选一个人们熟悉度最高的，那无疑是流感。咳嗽、乏力、发烧，甚至肺部感染，每年冬天似乎都要上演一场人与病毒的攻防战。

殊不知，这位年年都来的“最熟悉的陌生人”，曾是历史上最残酷的杀手之一，100年前，世界超过三分之一的人口曾因它而跌倒。尹烨称其是“止战之疫”，因为，谁也没有曾想到，就是它叫停了第一次世界大战。其时，战争成为疾病传播的跳板，从各地而来的战士们，大大增加了不同株流感病毒间基因交流“乾坤大挪移”的机会，受伤或者疲劳造成免疫力低下又为流感病毒快速扩张提供了温床，战争和瘟疫的死亡概率持续叠加……

阿尔茨海默病又称老年痴呆症，是一种年龄依赖性的神经退行性疾病，主要临床表现是记忆功能障碍、行为异常和日常生活能力下降。人类一直备受其侵扰。尹烨在书中称，一种会传染的蛋白质朊病毒，与阿尔茨海默病、帕金森等脑部疾病有关。

先从病因相对明确的帕金森谈起：这种疾病多发于老年人，患者会出现手脚震颤、肌肉僵硬、行动迟缓等典型症状。帕金森既与先天遗传因素有关，也与后天环境和病毒感染有关。帕金森患者脑部神经细胞大量损失，造成神经系统无法控制肢体运动能力，影响多巴胺的分泌，多伴随着抑郁等情绪症状出现。

经研究，科学家们已经发现了数个与帕金森有关的基因，如α-突触核蛋白。突触核蛋白是我们体内存在的正常蛋白，一旦α-突触核蛋白基因发生突变，变异后的毒性α-突触核蛋白喜欢聚集在一起，形成高分子聚合物，蛋白酶也拿它们没办法。而且，这种聚合物会对神经细胞产生毒性影响，使神经细胞大量死亡或失去活性，在大脑中形成淀粉样蛋白和空斑。

在神经退行性疾病家族中，发病率更高的则是阿尔茨海默病。朊病毒则是变性蛋白家族中的一员。我们的身体里原本有一套行之有效的变性蛋白清除机制，能够防止这些变性蛋白聚集生事。但当身体机能发生变化，尤其是人类寿命大幅度延长后，衰老的组织已经无法自行清除这些变性蛋白时，这些蛋白就会在身体里沉淀下来，在大脑中形成斑块。日积月累，大脑正常区域就会被斑块侵蚀，最终导致神经细胞大量死亡，大脑功能退化。

自来水加氯源于霍乱阻断

以时间为主线，梳理并收录了12种给人类造成很大影响甚至可以说改变人类历史的微生物。

说到肺结核，即“我爱持久战，看咱俩谁能杠过谁。”“我是杀人冠军，然而默默退群了”说的是天花，面对强大的微生物，人类幸运地发现了抗生素，发明出疫苗，从而成功地消灭了天花。

“如果没有我，你喝不上自来水”说的则是霍乱。这又是怎么回事呢？

原来，在14到15世纪时期，欧洲的城市规模开始不断扩大，人口也越来越多。当时，伦敦市有着无数的制革厂与屠宰作坊。这些制革厂与屠宰作坊排出来的废弃物，混合着伦敦市民的排泄物与生活垃圾被直接倾倒进泰晤士河中。

到了18世纪60年代，伴随着工业革命的到来，一些未经处理的工业废水也被直接排放到了泰晤士河中，这使得原本就肮脏不堪的泰晤士河受到了更加严重的工业污染。此时，一种名叫霍乱的可怕流行病开始袭击伦敦城。1848年，伦敦第二次受到霍乱的侵袭。根据统计，在一条霍乱疫情比较严重的大街上，仅10天就有500人死于霍乱。

危机之下，英国著名的流行病专家约翰·斯诺发现了真相：霍乱竟然是通过人们的饮用水传播的！于是他下令关闭了将泰晤士河水引入城市中的水泵阀门，才逐渐平息了这场可怕的传染病。在此之后，人类开启了自来水时代，并将氯添加到常规供水中。