诺贝尔化学奖,近数十年来,许多颁发给了研究生命领域的化学原理的科学家,显示出人类在更加复杂的化学领域——生物化学领域探索生命本质的化学原理的决心。仅从1988年开始,摘录的成果累累如下:
1988年
生物化学与结晶化学家约翰·戴森霍菲尔(Johann
Deisenhofer)、罗伯特·胡伯尔Robert Huber和哈特穆·特米歇尔(Hartmut
Michel)(西德)由于成功地解析了细菌光合作用反应中心的立体结构,阐明了其光合作用的进行机制,共同荣获了1988年诺贝尔化学奖。他们的工作成果不仅解释了细菌光合作用机制,而且可扩展到植物光合作用,使光合作用的研究呈现出光明的前景,为人工合成光合物质迈出了第一步。由于光合作用反应中心是一个整体性细胞膜蛋白质复合体,其结构得以高解析度X射线衍射技术加以确定,这是首例,而人体内的激素作用以及传染性病毒作用的关键物质也是这类复合物,因而更显示出了他们这项工作的广阔前景和深远意义。而德国当时还没有实现统一。
他们的方法其实极其朴素,就是用最简单的光合细菌——紫色细菌为材料,研究光反应中心的蛋白质功能中心。后来几位科学家到北京的几所高校做过学士报告,据说当年听过报告的中国年轻学者们,在较复杂的光反应中心的蛋白质归类、结构阐明方面有很出色的工作,在《自然》杂志上也发表过封面文章,前几年获得诺贝尔奖的呼声很高,可惜近来逐渐沉闷,可能还是原创性精神不够吧。
1989年
(美)奥尔特曼(S.Altman)
和(美)切赫(T.R.Cech)
(1947-) 因发现RNA的生物催化作用而获得化学奖。
1978年和1981年奥尔特曼与切赫分别发现了核糖核酸(RNA)自身具有的生物催化作用,这项研究不仅为探索RNA的复制能力提供了线索,而且说明了最早的生命物质是同时具有生物催化功能和遗传功能的RNA,打破了蛋白质是生物起源的定论。
切赫(T.R.Cech)美国人,因发现RNA的生物催化作用而与奥尔特曼共同获得1989年诺贝尔化学奖。
他们独立地发现核糖核酸(RNA)不仅像过去所设想的那样仅被动地传递遗传信息,还起酶的作用,能催化细胞内的为生命所必需的化学反应。在他们的发现之前,人们认为只有蛋白质才能起酶的作用。他最先证明RNA分子能催化化学反应,并于1982年公布其研究结果。1983年证实RNA的这种酶活动。
伟大的汤姆·切赫,获奖时只有42岁,在通常都是白发苍苍的领奖者里,算的上是风华正茂的年青者了。
1993年
(加)史密斯(M.Smith) (1932-2000)
由于发明了重新编组DNA的“寡聚核苷酸定点突变”法,即定向基因的“定向诱变”而获得了1993年诺贝尔奖。
该技术能够改变遗传物质中的遗传信息,是生物工程中最重要的技术。
这种方法首先是拚接正常的基因,使之改变为病毒DNA的单链形式,然后基因的另外小片断可以在实验室里合成,除了变异的基因外,人工合成的基因片断和正常基因的相对应部分分列成行,犹如拉链的两条边,全部戴在病毒上。第二个DNA链的其余部分完全可以制作,形成双螺旋,带有这种杂种的DNA病毒感染了细菌,再生的蛋白质就是变异性的,不过可以病选和测试,用这项技术可以改变有机体的基因,特别是谷物基因,改善它们的农艺特点。
利用史密斯的技术可以改变洗涤剂中酶的氨基酸残基(橘红色),提高酶的稳定性。
同年获奖的(美)穆利斯(K.B.Mullis) (1944-)
发明了高效复制DNA片段的“聚合酶链式反应(PCR)”方法,于1993年获奖。利用该技术可从极其微量的样品中大量生产DNA分子,使基因工程又获得了一个新的工具。
1985年穆利斯发明了“聚合酶链反应”(PCR)的技术,由于这项技术问世,能使许多专家把一个稀少的DNA样品复制成千百万个,用以检测人体细胞中艾滋病病毒,诊断基因缺陷,可以从犯罪的现场,搜集部分血和头发进行指纹图谱的鉴定。这项技术也可以从矿物质里制造大量的DNA分子,方法简便,操作灵活。
整个过程是把需要的化合物质倒在试管内,通过多次循环,不断地加热和降温。在反应过程中,再加两种配料,一是一对合成的短DNA片段,附在需要基因的两端作“引子”;第二个配料是酶,当试管加热后,DNA的双螺旋分为两个链,每个链出现“信息”,降温时,“引子”能自动寻找他们的DNA样品的互补蛋白质,并把它们合起来,这样的技术可以说是革命性的基因工程。科学家已经成功地用PCR方法对一个2000万年前被埋在琥珀中的昆虫的遗传物质进行了扩增。
但是,穆利斯的实验方法中核心的环节——TaqDNA聚合酶,明显受到来自台湾的女学者钱嘉韵博士的论文的启发,由于在获奖感言中穆利斯没有致谢钱嘉韵,导致生物化学界许多科学家指责,包括钱嘉韵的导师。钱嘉韵也与穆利斯进行了一场论战。至今,穆利斯还没有PCR的专利权。
穆利斯之前一直在西特斯工作,由于与公司交恶而离开西特斯。后来穆里斯继续担任过一些生物技术公司的顾问,但再没有发表过一篇正式论文。以他的说法,PCR就是他一人发明的,得了诺贝尔奖的肯定后,也更听不到太多其他的声音。1991年12月,霍夫曼罗氏药厂据称以三亿美元购得了西特斯的PCR技术专利,西特斯公司也走进了历史。直到最近几年,由于之前钱嘉韵等人已经发表的工作,Taq
DNA聚合酶的专利权遭到挑战,连带使罗氏药厂的PCR的专利也受到影响,不过那又是另外一个故事了。
1997年
(丹麦)因斯.斯寇(Jens C.Skou) (1918-) 、(美)保罗.波耶尔(Panl
D.Boyer) (1918-) 、(英)约翰.沃克(John
E.Walker)
(1941-) 三位科学家,在生命的能量货币--ATP的研究上取得突破获奖。
因斯.斯寇最早描述了离子泵——一个驱使离子通过细胞膜定向转运的酶,这是所有的活细胞中的一种基本的机制。自那以后,实验证明细胞中存在好几种类似的离子泵。他发现了钠离子、钾离子-腺三磷酶——一种维持细胞中钠离子和钾离子平衡的酶。细胞内钠离子浓度比周围体液中低,而钾离子浓度则比周围体液中高。钠离子、钾离子-腺三磷酶以及其他的离子泵在我们体内必须不断地工作。如果它们停止工作、我们的细胞就会膨胀起来,甚至胀破,我们立即就会失去知觉。驱动离子泵需要大量的能量——人体产生的腺三磷中,约三分之一用于离子泵的活动。
约翰·沃克与另两位科学家同获得1997年诺贝尔化学奖。约翰.沃克把腺三磷制成结晶,以便研究它的结构细节。他证实了波耶尔关于腺三磷怎样合成的提法,即“分子机器”,是正确的。1981年约翰.沃克测定了编码组成腺三磷合成酶的蛋白质基因。
保罗·波耶尔运用化学方法提出了腺三磷合成酶的功能机制,腺三磷合成酶像一个由α亚基和β亚基交替组成的圆柱体。在圆柱体中间还有一个不对称的γ亚基。当γ亚基转动时(每秒100转),会引起β亚基结构的变化。保罗.波耶尔把这些不同的结构称为开放结构、松散结构和紧密结构。
2002年
授予(美)约翰·芬恩、(日)科学家田中耕一和(瑞士)科学家库尔特·维特里希,以表彰他们在生物大分子研究领域的贡献。
美国科学家约翰·芬恩1940年获耶鲁大学化学博士学位,1967年到1987年间任该大学教授,1987年起被聘为该大学名誉教授,自1994年起任弗吉尼亚联邦大学教授。他发明了“对生物大分子进行确认和结构分析的方法”和“发明了对生物大分子的质谱分析法”。
田中耕一1959年出生于日本,1983年获日本东北大学学士学位,现任职于京都市岛津制作所,为该公司研发工程师,分析测量事业部生命科学商务中心、生命科学研究所主任。他对化学的贡献类似于约翰·芬恩。
瑞士科学家库尔特·维特里希1938年生于瑞士阿尔贝格,1964年获瑞士巴塞尔大学无机化学博士学位,从1980年起担任瑞士苏黎世联邦高等理工学校的分子生物物理学教授,还任美国加利福尼亚州拉霍亚市斯克里普斯研究所客座教授。他因“发明了利用核磁共振技术测定溶液中生物大分子三维结构的方法”而获得2002年诺贝尔化学奖一半的奖金。
2003年
授予(美)科学家彼得·阿格雷和罗德里克·麦金农,分别表彰他们发现细胞膜水通道,以及对离子通道结构和机理研究作出的开创性贡献。
2004年
( 以色列)阿龙-西查诺瓦、阿弗拉姆-赫尔什科和(美)伊尔温-罗斯经过多年研究,找到了人体细胞控制和调节某种人体蛋白质数量多少的方法。他们发现,人体细胞通过给无用蛋白质“贴标签”的方法,帮助人体将那些被贴上标记的蛋白质进行“废物处理”,使它们自行破裂、自动消亡。这就是所谓的“拆素”,这是一类标记性的信号物质。
三位科学家的科学新发现,使人们可以在分子水平上理解如下一些人体化学现象成为可能:诸如细胞循环、DNA修复、人类基因转移和最新产生的人体蛋白质数量如何控制等,这些化学现象都是非常重要的生物化学程序。他们所认识到的人体蛋白质的死亡形式,可帮助人们解释人体免疫系统的化学工作原理。人们还可以因此认识到:如果人体细胞的蛋白质处理过程发生故障,包括一些癌症在内的各种人体疾病就会紧跟着出现。
过去,人们对细胞如何控制某些蛋白质的合成过程给予过极大关注,这方面的研究成果也不胜枚举,仅这一领域内的诺贝尔奖已经颁发过五次了。
早在上世纪70年代末80年代初,以色列科学家阿龙·西查诺瓦、阿弗拉姆·赫尔什科和美国科学家伊尔温·罗斯就成功地通过试验发现,人类细胞中的蛋白质退化确实存在,而且是在被细胞作了“标记”之后才被杀死的。这一过程的发生,使人体细胞能够将对人体没有任何用处的蛋白质分解掉,而且,这一过程需要耗费人体的部分能量。
为了能够更好地进行细胞学研究,阿弗拉姆·赫尔什科和他的同事们发明了一种新的科研方法,叫免疫化学法。三人的化学研究成果比较科学地解释了人体蛋白质退化系统的分子处理过程。
从“合成”的相反过程入手,完善了蛋白质等大分子的代谢全过程,不能不说,是非常精彩的“逆向思维”。
2008年
授予下村修(美藉日裔)、马丁·查尔菲(美),钱永健(美国华裔
),他们是因为发现和研究绿色荧光蛋白(GFP)的贡献而获奖的。
下村修是首位从水母中分离绿色荧光蛋白的科学家,他发现这种蛋白在紫外线光中呈现亮色。
马丁·查尔菲展示了绿色荧光蛋白作为各种生物现象的亮光基因标签的价值。
钱永健对我们理解绿色荧光蛋白如何发光作出了贡献,他还将颜色标签扩展至除绿色之外的颜色,以便可以用各种颜色标识不同的蛋白和细胞。
绿色荧光蛋白(GFP)的最初发现和有关它使用的一系列重要进展,这使它成为生物科学的标签工具。通过使用DNA技术,研究人员现在可以将绿色荧光蛋白与其它令人感兴趣、但经常肉眼无法看到的蛋白联系在一起。这种发光的标签工具使研究人员可以看到被标注的蛋白的运动、定位、互动。
研究人员在绿色荧光蛋白(GFP)的帮助下可以跟踪各种细胞的命运:患阿兹海默病期间的神经细胞破坏或者分泌胰岛素的beta细胞如何在一个不断成长胚胎的胰脏中产生的。
三位科学家基本上是三代人的关系。好在下村修还健在,他对水母的荧光蛋白的提取,始于1960年代,而查尔菲的工作,大致在1980年代中期,其实他是受到一位不能坚持下去的科学家的思路的启发、资料的继承,才可能有所斩获的,钱永健的研究,则是在1995年左右。
那位启发马丁·查尔菲的业余科学家,因为没有通过科学委员会的资助答辩,不得不停止了研究。把心爱的实验资料转交给马丁-查尔菲后,为了生存,他到波斯顿开出租车去了!百度、谷歌也是势利眼的,你如键入“给马丁·查尔菲研究绿色荧光蛋白启发的人”,对不起,没有!我前几年看过杂志,可惜我也忘了他的名字。历史往往是属于成功者的
。
后来,绿色荧光蛋白被革新为280种以上颜色的标记蛋白,作为对放射性同位素标记法的最好替代方法,人类一次可以对多种被追踪物进行标记成为简单的处理手法。 仅仅红色蛋白,就高达20多种。钱永健的古代汉语的功力很好,他耐心地用类似于古代词牌的方式,为每种红色蛋白进行了命名。
2009年
(英)万卡特拉曼莱·马克里斯南、(美)托马斯·施泰茨和(以色列)阿达·尤纳斯(1964年后唯一的诺贝尔化学奖女性科学家)获得2009年诺贝尔化学奖。3人是因为“核糖体的结构和功能”的研究而获得诺贝尔化学奖。
基于核糖体研究的有关成果,可以很容易理解,如果细菌的核糖体功能得到抑制,那么细菌就无法存活。在医学上,人们正是利用抗生素来抑制细菌的核糖体从而治疗疾病的。评委会说,三位科学家构筑了三维模型来显示不同的抗生素是如何抑制核糖体功能的,“这些模型已被用于研发新的抗生素,直接帮助减轻人类的病痛,拯救生命”。
核糖体,细胞器级别。尽管最简单,但是,比单纯研究大分子又大大比迈进了一步。
2011年
两位美国科学家罗伯特钱永健的古代汉语的功力很好, 莱夫科维茨(Robert
J. Lefkowitz)和布莱恩·克比尔卡(Brian K.
Kobilka)因“G蛋白偶联受体研究”获得2012年诺贝尔化学奖。罗伯特·莱夫科维茨(Robert J.
Lefkowitz),美国霍华德·休斯医学研究所研究人员,美国杜克大学医学中心医学教授、生物化学教授。 布莱恩·克比尔卡(Brian
K. Kobilka),斯坦福大学医学院医学教授、分子与细胞生理学教授。(克比尔卡在《自然》发表的文章:
G蛋白偶联受体“停靠站”结构被确定)
长期以来,细胞如何感知周围环境一直是一个未解之谜。科学家已经弄清像肾上腺素这样的激素所具有的强大效果:提高血压、让心跳加速。他们猜测,细胞表面可能存在某些激素受体。但在上个世纪大部分时期里,这些激素受体的实际成分及其工作原理却一直是未知数。
莱夫科维茨于1968年开始利用放射学来追踪细胞受体。他将碘同位素附着到各种激素上,借助放射学,成功找到数种受体,其中一种便是肾上腺素的受体:β-肾上腺素受体。他的研究小组将这种受体从细胞壁的隐蔽处抽出并对其工作原理有了初步认识。
研究团队在1980年代取得了下一步重要进展。新加入的克比尔卡开始挑战难题,意欲将编码β-肾上腺素受体的基因从浩瀚的人类基因组中分离出来。他的创造性方法帮助他实现了目标。当研究人员分析该基因时,他们发现该受体与眼中捕获光的受体相类似。他们认识到,存在着一整个家族看起来相似的受体,而且起作用的方式也一样。
今天这一家族被称作“G蛋白偶联受体”。大约一千个基因编码这类受体,适用于光、味道、气味、肾上腺素、组胺、多巴胺以及复合胺等。大约一半的药物通过G蛋白偶联受体起作用。
莱夫科维茨和克比尔卡的研究对于理解G蛋白偶联受体如何起作用至关重要。此外,在2011年,克比尔卡还取得了另一项突破:他和研究团队在一个精确的时刻——β-肾上腺素受体被激素激活并向细胞发送信号——获得了β-肾上腺素受体图像。这一图像是一个分子杰作,可谓几十年辛苦研究的成果。
比如,对外源性胰岛素迟钝的某型糖尿病,主要就是受体的异变。时髦地说,就是受体与信号不“偶联”。
至于1988年前的,生物化学方面的诺贝尔化学奖 ,也有,但比例较低,想一想,是什么原因?