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文献名称：Photobiomodulation Enhances the Angiogenic Effect of Mesenchymal Stem Cells to Mitigate Radiation-Induced Enteropathy

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文献作者：Kyuchang Kim , Janet Lee, Hyosun Jang, Sunhoo Park, Jiyoung Na,Jae Kyung Myung , Min-Jung Kim, Won-Suk Jang, Sun-Joo Lee, Hyewon Kim,Hyunwook Myung, JiHoon Kang and Sehwan Shim

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摘 要

Abstract

在意外或治疗时受到X射线电离辐射时会诱发相关的并发症，其中最主要的就是肠病。最近的证据表明，肠道微血管损伤对X射线辐射引起的放射性肠病的发展有重要影响。间充质干细胞(MSC)疗法是再生各种组织（包括皮肤和肠道）的一种新型的有效的方式。此外，光生物调节(PBM)小动物激光治疗疗法可以加速伤口愈合，进一步刺激间充质干细胞(MSC)疗法的作用提升。我们研究了PBM小动物激光治疗对MSCs治疗X射线辐射引起的放射性肠病的影响力。在体外，使用人脐带血来源的MSCs，PBM小动物激光治疗增加了细胞的增殖和自我更新。PBM小动物激光治疗具有上调血管生成因子的作用，因此在使用PBM小动物激光治疗处理的MSCs条件培养基时，观测到减弱了X射线辐射诱导的血管内皮细胞凋亡和管形成受损。在X射线辐射诱导的肠病小鼠模型中，用PBM小动物激光治疗预处理的MSCs治疗结果显示，减轻了肠粘膜的破坏程度，改善了隐窝细胞增殖和上皮屏障功能，并显著减轻了受X射线照射影响的肠粘膜中微血管内皮细胞的损失。这种治疗还显著增加了固有层中的血管生成。总之，我们建议使用PBM小动物激光治疗增强MSCs的血管生成潜力，从而提高治疗X射线辐射诱导的肠病的疗效。

材料和方法

Materials and methods

1

PBM预处理

间充质干细胞用半导体激光器进行处理。共进行8组实验

2

动 物

六至七周龄雄性无特定病原体 (SPF) C57BL/6 小鼠购自 DooYeol Biotech (Seoul, Korea)，并在韩国放射医学科学研究所 (KIRAMS) 的动物设施中。小鼠在实验前适应1周并分配到以下组：

（1）对照（CON，n = 28）

（2）用PBS（磷酸盐缓冲盐水）治疗（IR，n = 28）

（3）用MSC（间充质干细胞）处理 (IR+MSC, n = 28)

（4）用PBM（光生物调节疗法）小动物激光治疗预处理的MSC处理 (IR+PBM-MSC, n = 28) 治疗

分组后，所有小鼠使用X-RAD320x射线辐照器(精密x射线)，以13.5Gy和2Gy/分钟的剂量率进行全身照射一次。在小鼠因x射线辐射引起肠病后开始实验治疗。

总 结

Summary

在过去的十年中，许多临床研究鼓励应用MSC的疗法来修复X射线辐射诱导的肠道损伤。骨髓间充质干细胞的作用包括抗炎、促进新生血管、恢复上皮完整性。然而，在间充质干细胞治疗X射线辐射引起的放射性肠病患者之前，需要克服一些障碍，其中最重要的是移植的骨髓间充质干细胞会根据疾病微环境的改变而减弱治疗效果。因此，为了提高MSCs对X射线辐射诱导的组织损伤的治疗活性，已经进行了许多研究。在本研究中，我们应用PBM小动物激光治疗来改善间充质干细胞的治疗效果，并发现用PBM小动物激光治疗预激活的间充质干细胞能够发挥血管生成作用，减轻X射线辐射诱导的肠病。

激光的治疗已被认为是临床应用中一种非常有效的非侵入性方式，可以减轻炎症、水肿和疼痛、促进伤口愈合、减少缺氧损伤。PBM小动物激光治疗的作用在生物学上归因于位于线粒体内的呼吸链中的内源性光感受器对光的吸收和细胞中线粒体活化的诱导。值得注意的是，PBM小动物激光治疗能够影响干细胞或祖细胞，增强它们的增殖和再生能力。Yin等人报道，PBM小动物激光治疗不仅可以改善增殖，还可以通过调节MSCs中的线粒体活化来改善生长因子（如HGF和PDGF）的合成。我们还发现剂量为1J/cm2的PBM小动物激光治疗处理能够增强MSC增殖，这与增加的线粒体膜电位和自我更新能力有关。此外，用PBM小动物激光治疗处理的MSCs诱导了血管生成生长因子的合成。这些数据表明，在PBM小动物激光治疗治疗后通过线粒体膜电位的增加，MSCs中几种血管生成因子的上调。

我们还发现，X射线辐射引起的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）表现出血管生成能力随着细胞凋亡增加而下降。此外，X射线辐射引起的内皮损伤会引起炎症和隐窝异常增生。X射线辐射对固有层微血管内皮细胞的广泛损伤导致炎症和X射线辐射诱导的肠病期间隐窝干细胞克隆原的丧失或功能障碍。

生长因子（如 VEGF、bFGF 和 ANGPT-1 变体）能够预防内皮细胞损伤可抑制X射线辐射诱导的胃肠道综合征期间的隐窝细胞损伤、器官衰竭和死亡。间充质干细胞表现出强大的促进血管生成生长因子分泌能力，包括VEGF、bFGF、HGF、表皮生长因子、胶质源性神经营养因子、血管生成素和IL-8。这些旁分泌效应已被用于成功治疗多种疾病模型，例如牙周缺损、帕金森病和糖尿病相关的血管损伤。我们还发现，PBM小动物激光治疗处理的MSCs通过增强MSC分泌组（包括VEGF、bFGF、HGF、ANGPT-1、ANGPT-2 和PDGF）来改善受照射内皮细胞的血管生成作用并抑制内皮细胞凋亡。此外，体内数据显示，PBM小动物激光治疗处理的MSC在X射线辐射诱导的肠损伤期间可防止内皮损伤并促进血管生成。

X射线辐射诱导的肠道损伤与肠道屏障功能障碍和中性粒细胞浸润和炎症细胞因子如IL-1β和MMP9增加的炎症反应相关。根据我们的数据，在受X射线辐射影响的肠组织中，中性粒细胞浸润和炎症细胞因子增加，这与细菌易位到肠系膜淋巴结有关。这些结果提示，在X射线辐射诱导的肠损伤后，肠道炎症和上皮屏障功能障碍均伴有内皮功能障碍。然而，PBM小动物激光治疗预处理后的骨髓间充质干细胞通过减轻内皮功能障碍，改善肠道屏障损伤，发挥抗炎作用。

综上所述，本研究揭示了PBM小动物激光治疗处理的间充质干细胞对X射线辐射诱导的内皮损伤的治疗作用。我们的研究结果强调了血管成分在X射线辐射诱导的肠道毒性过程中的关键作用。虽然治疗应用间充质干细胞防止血管内皮细胞丢失的确切机制尚不清楚，但它们具有抑制X射线辐射诱导的内皮细胞凋亡的能力，因为这导致改善内皮细胞存活。我们的研究结果表明，PBM小动物激光治疗预处理提高了MSCs的促血管生成能力，从而比单独的MSC治疗更有效地减轻了X射线辐射诱导的肠损伤。

未来的研究应集中于潜在的临床应用，并进一步阐明其作用机制，开发适合于治疗X射线辐射诱导的肠道损伤的创新医疗对策。

提 示

Tips

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