1. 概况
作为生物材料透明质酸制剂在临床医学已表现出非常广阔的应用前景。眼科手术粘弹剂、骨关节腔补充剂、手术粘连阻隔剂、注射皮肤填充剂、化妆用品添加剂在临床医疗、整形非手术美容、美容化妆品三大领域得到了充分广泛的使用。
2010年美国整形美容费用达到了106.77亿美元，其中非手术整形美容费用41.03亿，占38%。非手术整形美容中注射美容费用为18.77亿美元，其中肉毒素注射为9.69亿美元，占51.62%；透明质酸类注射为7.33亿美元，占39.05%。在皮肤填充剂中透明质酸类填充剂类占据了主要地位。
透明质酸类皮肤填充剂对于填充皱纹特别是鼻唇纹、黏膜下填充丰唇的临床研究证实：透明质酸注射填充剂是安全、有效的。2003年以来美国FDA批准的透明质酸类皮肤填充剂适应症只是用于中度或深度鼻唇纹的改善修复。2011年10月11日美国FDA首次批准了Restylane用于黏膜下注射丰唇应用的适应症。
2.透明质酸皮肤填充剂的选择
2.1透明质酸皮肤填充剂

皮肤填充剂是指一类能注射入皮肤真皮中部或深部修复中度或深度皮肤皱纹或皱褶、恢复面部衰老保持年轻化、美丽化的产品。作为一个理想的皮肤填充剂应该具有以下的特点：
维持时间长（不是长效）有效性
副作用小 安全性
价格合理患者能接受 经济性
不需要做过敏试验 方便性
治疗后美观自然 完美性
透明质酸类皮肤填充剂完全符合了上述特点。由于透明质酸非常容易在体内被吸收，所以作为皮肤填充剂的透明质酸都是经过交联反应的透明质酸，以确保注射填充皱纹的疗效能维持在一定的时间段内。欧美相继于1995年和2003年获准交联透明质酸类皮肤填充上市应用。
2.2皮肤填充剂的选择

在选择透明质酸类皮肤填充剂时应注意不同产品间技术的比较参考：
产品技术上应关注：交联剂选择、交联度、交联透明质酸的浓度、凝胶颗粒大小、交联透明质酸和非交联透明质酸的比例、产品的溶胀性、凝胶的弹性模量G"（粘弹性或柔软度、硬度）、是单相还是双相产品、是否含有利多卡因、挤压力；
针管针头：配置注射针头的型号、针管的设计、针管大小的选择；
产品价格：填充剂的价格。
2.3单相和双相产品
我们会发现国外通常把透明质酸皮肤填充剂按物态来分，分为单相和双相。双相的产品是由交联透明质酸凝胶颗粒和非交联透明质酸溶液组成（凝胶颗粒状和液体状），单相的产品通常就是单一的交联透明质酸凝胶（液体状）。单相和双相产品的在体内的降解是不一样的。
3. 透明质酸类皮肤填充剂公司及产品简介
3.1 美国基因酶公司（Genzyme）Hylaf系列

产品技术：“Hylan B”技术。交联透明质酸，交联剂DVS。双相产品。
美国基因酶公司（Genzyme）是开发透明质酸皮肤填充剂较早的公司之一。公司的透明质酸皮肤填充剂Hylaf系列，1995年通过欧盟批准首次进入欧洲市场。是第一个进入市场的透明质酸类皮肤填充剂。2001年后美国基因酶公司授权美国艾尔健（Allergan）公司Hylaf系列产品在欧洲和加拿大的经销权。在美国本土基因酶公司Hylaf系列产品授权给了美国麦格公司（Inamed）。2004年美国FDA批准麦格公司的Hylaf系列产品作为非手术皮肤填充剂除皱产品在美国上市。

基因酶公司Captique和Hylaf产品是一样的，只是Captique采用发酵来源的透明质酸原料，Hylaf采用鸡冠提取的透明质酸原料。2007年美国艾尔健收购了法国康尼尔公司后Hylaf已淡出了市场。
基因酶公司的Prevelle Silk产品含0.3%利多卡因，市场由美国强生公司（Johnson & Johnson）曼陀分公司（Mentor）开发。Prevelle Lift Ⅲ期临床 2007年5月-2008年7月结束，Prevelle Shape Ⅲ期临床于2011年6月20结束。
3.2 法国高德美公司（Galderma）Restylane（瑞蓝）、Emervel系列

Restylane产品技术：“纳莎(NASHA)”技术。交联透明质酸，交联剂：BDDE。双相产品。
Emervel产品技术：“Optimal Balance Technology”技术。交联透明质酸，交联剂：BDDE。单相产品。
瑞典Q-Med公司是一家以开发、生产、销售整形美容和医疗植入产品为主且发展迅速、具有盈利能力的生物技术医疗产品公司。公司主要致力于透明质酸类系列产品的商业化研究、生产和销售。1995年底完成稳定透明质酸NASHA技术（Non-Animal, Stabilized Hyaluronic Acid）的开发并申请了专利，这项专利（2017年到期）贯穿于公司整个皮肤填充产品。1996年底公司第一个产品Restylane获欧洲CE认证通过上市。2003年12月Resytlane获美国FDA批准进入美国市场，是第一个获美国FDA批准的透明质酸类皮肤填充除皱产品。2010年1月FDA批准了Restylane-L及Perlane-L添加利多卡因产品上市。2010年Q-Med公司Restylane系列产品的销售额为约1.87亿美元。美国麦迪克（Medicis）公司获授权Restylane系列产品在美国市场的经销权。
2008年瑞典Q-Med公司瑞蓝系列中的瑞蓝2获SFDA批准在我国上市。
2011年3月法国高德美公司（Galderma）完成对瑞典Q-Med公司二级市场收购兼并。高德美公司的交联透明质酸皮肤填充剂Emervel系列采用了Optimal Balance TechnologyTM 技术。 2010年3月-2011年2月Emervel系列在美国开展面部年轻化临床研究。

3.3 美国艾尔健公司（Allergan）Juvederm（乔雅登）、Surgiderm系列
Juvederm产品技术：“Hylacross”技术。交联透明质酸，交联剂：BDDE。单相产品。
Surgiderm产品技术：“3D Hyaluronic Acid Matrix”技术。交联透明质酸，交联剂：BDDE。单相产品。
法国康尼尔公司（Corneal Laboratoire）是一家医疗器械生产销售企业，进入开发生
产透明质酸类皮肤填充剂较早，产品为Surgiderm（3D Hyaluronic Acid Matrix Technology）系列。1996年通过CE认证进入欧洲市场。下属子公司法国礼德公司（L.E.A. Derm）开发生产透明质酸类皮肤填充剂产品Juvederm系列。Juvederm系列采用的是均质交联透明质酸凝胶技术（Hylacross技术）。2004年美国麦格公司（Inamed）获得法国康尼尔公司的开发经销Juvederm市场销售许可，享有在美国、加拿大及澳大利亚市场的专有权。在欧洲市场Juvederm以Hydrafill商标销售，2010年后以Juvederm Ultra系列在欧洲销售。2006年Juvederm Ultra系列获准进入美国市场。
2006年3月美国艾尔健（Allergan）公司成功完成美国麦格公司的购并，由此掌握控制了法国康尼尔公司Juvederm系列产品的市场销售权。2007年1月美国艾尔健又获得了法国康尼尔公司所有流通股本，扩大了透明质酸皮肤填充剂产品Juvederm系列的市场销售权，从占有的美国、加拿大、澳大利亚市场延伸扩展到世界范围所有国家，并且掌控了Juvederm的生产过程及进一步的研究开发。2006年9月美国艾尔健新一代透明质酸产品Juvederm Ultra和Juvederm Ultra Plus进入临床试验。2008年2月Juvederm Ultra系列在英国首次上市。2010年1月该系列添加利多卡因产品Juvederm Ultra XC系列在美国获准上市。

3.4 德国阿杜德姆公司（Adoderm）Varioderm系列
产品技术： “MPT”技术。交联透明质酸，交联剂：DVS。单相产品。
德国阿杜德姆（Adoderm）公司是一家专业生产医疗器械的高科技企业，主要从事应用于整形外科和皮肤科领域的皮肤外科产品、设备和医学美容植入产品的创新开发及销售。2006年公司开发了“MPT”（Monophasic Particle Technology）专有技术，生产透明质酸类皮肤填充剂Varioderm系列产品，该技术交联透明质酸的交联度高达70-90%。在中国市场的品名被称为：薇丽尔或魅诗尔。

3.5 瑞士泰奥赛恩公司（Teoxane） Teosyal系列
产品技术：交联透明质酸，交联剂：BDDE。单相产品。
瑞士泰奥赛恩（Teoxane）公司成立于2003年,公司专业从事设计、开发及生产皮肤填充剂。产品优势在于有效（EFFECTIVE）、安全（SAFETY）、维持时间长（DURABILITY）。2004年产品Teosyal Meso, Teosyal Global Action 及Teosyal Deep Lines通过CE认证在欧州上市。2005年分别在法国和德国成立了分公司。2006年新产品Teosyal Kiss, Teosyal Ultra Deep 和Teosyal First Lines上市。2008年该公司的产品已在世界80多国家上市。2010年5月止使用人次已超过1500000。

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(牙龈填充）

3.6 法国维法西公司（Laboratoires Vivacy）Stylage系列
产品技术： “IPN-LIKE TECHNOLOGY”技术。交联透明质酸，交联剂：BDDE。单相产品。
法国维法西公司（Laboratoires Vivacy）创建于2007年，拥有在高分子生物和注射剂产品领域10多年经验的专门人才，专业从事设计开发、生产及销售抗衰年轻化注射美容产品，特别是医疗非手术注射美容皮肤填充剂（补充粘弹设备）。在过去短短几年中公司已获得了基于透明质酸和抗氧化剂产品的专有技术。维法西公司开发的交联透明质酸IPN-LIKE技术(InterPenetrated cross-linked Networks)，是由两个或更多个单相交联透明质酸按一定的比例均质混合形成互穿交叉网状结构，使得产品具有更长的维持时间。Stylage系列产品已通过CE认证在欧洲上市。目前已在世界50多个国家和地区上市。

3.7 瑞士安迪斯公司（Anteis SA）Esthelis系列
产品技术：CPM 技术。交联透明质酸，交联剂：BDDE。单相产品。
瑞士安迪斯公司成立于2003年，公司专注致力于透明质酸类器械产品的研究开发，产品包括眼科、骨科及美容皮肤科。安迪斯公司与德国麦氏公司有着很好的合作关系。2004年安迪斯和德国麦氏公司签订了德国、瑞士、澳大利亚、意大利、俄罗斯、英国和美国的区域销售协议。安迪斯公司的Esthelis系列产品采用的是CPM(Cohesive Polydensified Matrix)粘性聚密质技术生产交联透明质酸填充剂。这是一项安迪斯公司的专有技术，是一个高交联且易注射、安全、维持时间长的产品。产品通过CE认证先后进入欧洲、加拿大、以色列、南朝鲜及世界其他市场。安迪斯公司的透明质酸皮肤填充剂及填充剂、皮肤年轻化注射设备已在世界93个国家地区上市。安迪斯公司产品在皮肤填充剂市场平均市场份额占到9%，在澳大利亚及加拿大市场占20%，在希腊占25%。

3.8 加拿大Prollenium公司 Revanesse系列
产品技术：Thixofix 技术。交联透明质酸，交联剂：BDDE。单相产品。
加拿大Prollenium公司成立于2002年,专业从事微创美容设备器械产品的设计开发生产。早年皮肤填充剂HylaNew系列获准在加拿大上市。2006年底该公司HylaNew系列升级产品Revanesse, Revanesse Ultra和ReDexis在加拿大获准上市。HylaNew系列主要成分为透明质酸和羟丙基甲基纤维素，HylaDex中还加入了葡聚糖微粒。该产品2006年后就出现在国内市场。称为水晶钠，或加强型水晶钠，或右旋水晶钠。HylaNew系列产品在Revanesse系列上市后淡出了市场。

3.9 德国高分子生物材料（BioPolymer GmbH &Co.KG）公司 Matrigel系列
产品技术：“RHAI”技术，生物合成非交联透明质酸、甲基纤维素、葡聚糖颗粒。
德国高分子生物材料公司以“PHRI”技术（Reticulated Hyaluronic Acid Implant）开发的Matrigel系列产品2004年通过CE认证在欧洲上市。该技术主要采用非交联透明质酸混合（或交联）甲基纤维素和葡聚糖。该类产品早年在国内市场已见。

3.10 台湾科妍生物海德密丝（Hya-Dermis）系列
产品技术：“CHAP”技术。交联透明质酸，交联剂：BDDE。双相产品。
台湾科妍生物科技股份有限公司( SciVision Biotech Inc. )成立于2001年，以自有的基因工程技术为基础，成功开发出非传统生物酦酵技术生产高品质、高安全性医疗级透明质酸原料。分别于2003及2008年通过经济部“主导性新产品开发辅导计划”，确立了科妍在医疗级透明质酸高科技技术平台的领导地位。
2005年海德密丝（Hya-Dermis）皮下组织填补剂通过CE-MDD93/42/EEC (ClassIII)产品验证，取得欧盟标章（CE0434.Certificate No:2005-OSL-MDD-0037）。2006年1月海德密丝（Hya-Dermis）皮下组织填充剂取得行政院卫生署医疗器材外销专用许可证，卫署医器外制字第000028号。2010年2月获卫生署核准海德密丝（Hya-Dermis）皮下填充剂医疗器材许可证（卫署医器制字第 003035号）。2009年产品获得印度的销售许可。2010年产品获得意大利销售许可。国内一些展会中有该产品，有称：水微晶。

 3.11 德国麦氏公司（Merz Pharmaceuticals GmbH）Belotero系列
产品技术：CPM 技术。交联透明质酸，交联剂：BDDE。单相产品。
德国麦氏公司Belotero系列产品采用的是CPM(Cohesive Polydensified Matrix)粘性高密间质技术制备交联透明质酸填充剂。2005年Belotero系列产品就通过CE认证在德国、澳大利亚、瑞士、俄国、意大利由瑞士的Anteis SA公司销售。2007年在英国上市。2010年德国麦氏公司收购了德国BioForm公司后成立了Merz Aesthetics公司。公司拥有Radiess皮肤填充剂、Belotero和Novabel（海藻酸类上市后副反应大已退出市场）这三大独特技术的皮肤填充剂。目前Belotero已完成在美国的临床研究。2011年11月16日德国麦氏公司宣布美国FDA批准Belotero系列中的Belotero Balance在美国上市用于中度或深度面部皱纹的修复。安迪斯公司CEO吉尔斯博斯与德国麦氏整形产品公司CEO丹尼斯康登认为：这是两个公司合作发展的一个里程碑，两公司之间的友好合作提供了共同进入北美市场价值估计为3.72亿美元的皮肤填充剂新市场机遇。

3.12 德国西莫（Zimmer MedizinSysteme）公司ZFill系列
产品技术：“CF”技术。交联透明质酸，交联剂：BDDE。
德国西莫公司是一家具有40年专业医学经验的企业，主要生产物理治疗器械设备、诊断试剂、冷冻治疗设备及整形美容类产品。ZFill系列是该公司采用的CF技术（CF Technique）开发的产品，BDDE交联。该产品已通过CE认证在欧洲上市。

3.13 其他
美国强生公司（Johnson & Johnson）Puragen系列，Puragen、Puragen Plus 采用的是 DXL技术，即双交联技术。法国赛诺菲-万安特（ Sanofi-Aventis）公司的 Succeev系列2008年在英国上市。德国Laboratories ORGeV公司的皮肤填充剂：鸡冠提取透明质酸产品MacDermol S（2.1%非交联透明质酸），鸡冠提取透明质酸产品MacDermol R（3.4%交联透明质酸和壳聚糖硫酸软骨素）。德国Nordic Aesthetics公司Amalian系列，采用的CIS专利技术，产品分单相和双相两种。法国MD Skin Solutions公司Pluryal系列产品，BDDE交联，单相产品，采用的是P.R.E.M.I.U.M.技术。法国Laboratoires FILORGA公司的X-HA系列。美国Anika公司的Elevess产品，该产品2006年12月在美国上市。
国外注射美容透明质酸类产品发展已非常成熟也非常快，交联透明质酸皮肤填充剂的生产在技术上已经从双相类产品向单相类产品发展过度，更有向透明质酸和肉毒毒素结合的产品及添加抗氧化剂成分的产品发展。在透明质酸类注射填充临床适应症应用上，随着临床对注射美容适应症评判标准的逐渐确立，会有更多的适应症得到临床确认并批准为标签使用产品。我们期待着国外更多更先进的产品出现。同时更期待国内尽快有更多的真正的透明质酸类皮肤填充剂获批应用于临床，满足已被激发的、爆发性需求增长的国内注射美容市场。